深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在Molecular Psychiatry发表了题为“Higher plasma soluble TREM2 correlates with reduced cerebral tau accumulation in Alzheimer’s disease”的研究论文[1]。该工作基于深圳湾实验室牵头建立的“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列（ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658）揭示了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）人群中，血浆中可溶性形式TREM2 （sTREM2）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与大脑皮层β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元纤维tau缠结之间的关系，为理解外周TREM2信号和星形胶质细胞激活参与AD发病的潜在机理提供了新的见解。

阿尔茨海默病的核心病理特征包括细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元内的tau蛋白缠结。近年研究发现，小胶质细胞和星形胶质细胞异常激活在AD进展中扮演关键角色。GFAP是星形胶质细胞活化的标志物，可以在脑脊液和血液中检出。近期研究表明，相比于脑脊液，血液GFAP异常升高出现更早，与脑内Aβ斑块关系更为密切[2]，但其与AD病理发展的关系仍需进一步探索。TREM2是小胶质细胞活化的关键调节因子，其功能缺失突变会导致AD发病风险增加[3]。脑脊液sTREM2可以间接反映小胶质细胞TREM2相关信号通路的变化，其浓度升高已被证实在抑制AD核心病理进展方面具有潜在的保护作用[4,5]。然而，外周血液中sTREM2在AD发生发展中的作用尚不明确，其与脑脊液sTREM2之间的关系仍然存在争议，尚无研究报导血液sTREM2与脑内Aβ斑块和tau缠结的关联。

正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像可以定量检测大脑皮层Aβ斑块和tau缠结的累积情况。本研究从“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”中纳入了318位老年志愿者，完成了血浆标志物检测和Aβ PET扫描，其中129位志愿者进一步通过tau PET成像评估脑内tau病理负荷。作者基于PET的阴性和阳性将参与者分为不同的A/T病理组别，进而分析血浆sTREM2和GFAP与AD典型脑区Aβ斑块和tau缠结负荷的关联。研究表明，血浆sTREM2与Aβ PET无显著相关性（图1A），而血浆GFAP升高与Aβ PET水平呈正相关，尤其在Aβ病理阳性组中（图1B）。在AD病理晚期阶段（A+/T+），血浆sTREM2与tau PET水平呈显著负相关（图1C），而血浆GFAP与tau PET水平则呈显著正相关（图1D）。以上结果表明：血浆sTREM2和GFAP对AD典型脑区病理发展具有相反的影响，血浆sTREM2升高可能会降低皮层tau缠结的聚集，而血浆GFAP升高则会促进皮层Aβ斑块和tau缠结的进展。

图1 血浆sTREM2和GFAP浓度与AD典型脑区Aβ PET和tau PET的相关性

此外，本研究通过交互效应分析发现，较高的血浆sTREM2浓度会减弱血浆Aβ42/40、p-tau与tau PET的相关性（图2A），即使在Aβ病理阳性组中，这一效应仍然显著；与此相反，较高的血浆GFAP浓度会增强血浆Aβ42/40、p-tau与tau PET的相关性（图2B）。随后，作者通过交互效应分析进一步探索了血浆sTREM2和GFAP对脑内Aβ-tau病理级联的影响。研究发现，血浆sTREM2浓度升高会减弱Aβ病理阳性对tau PET的效应（图3A），而血浆GFAP浓度升高则会增强Aβ病理阳性对tau PET的作用（图3B）。体素水平的分析结果与上述AD典型脑区的结果保持一致（图3C-D）。最后，作者发现，较高的血浆sTREM2浓度还会降低血浆GFAP与AD典型脑区和体素水平tau PET的相关性，但是对血浆GFAP与Aβ PET的相关性无明显影响。以上结果表明：血浆sTREM2升高可能抑制Aβ、p-tau和星形胶质细胞激活相关的tau缠结聚集，而血浆GFAP升高则会促进Aβ、p-tau相关的Aβ斑块和tau缠结的进展。

图2 血浆sTREM2和GFAP浓度对血浆Aβ、p-tau和tau PET相关性的影响

图3 血浆sTREM2和GFAP浓度对Aβ病理和tau PET相关性的影响

本研究基于GHABS临床队列数据，利用血液和PET影像标志物，揭示了血浆sTREM2和GFAP对AD核心病理特征进展具有相反的作用。作者发现，血浆sTREM2升高会抑制Aβ、p-tau、GFAP相关的tau PET升高，而血浆GFAP升高则会增强Aβ、p-tau相关的Aβ PET、tau PET升高。该研究提示，外周TREM2信号可能具有抑制脑内tau缠结沉积的作用，而星形胶质细胞激活则有可能促进Aβ和tau病理的进展。本研究为理解AD病理发生发展的机制提供了新见解，针对外周TREM2信号通路可能是一种潜在的AD治疗靶点，为开发基于外周-中枢调控的新型治疗策略提供了重要理论依据。

课题组助理研究员兰国钰博士、深圳湾实验室-香港科技大学联合培养博士生李安琪为论文共同第一作者，深圳湾实验室郭腾飞研究员、广东省中医院冉鹏程主任、暨南大学附属第一医院王璐主任为论文共同通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市优秀科技创新人才培养项目和深圳湾实验室等多项基金的支持，同时感谢所有志愿者的支持。论文第一作者兰国钰博士，于2018年在北京大学医学部完成本科学习，2021年在北京大学医学部病理学系获得博士学位，随后加入深圳湾实验室郭腾飞课题组完成博士后训练，2023年12月出站后转为课题组助理研究员；近5年来，以第一作者/共同第一作者身份发表学术论文8篇，获得了国家自然科学基金青年项目、博士后科学基金特别资助（站中）、深圳医学科学专项基金青年项目，以及2023年度国际阿尔茨海默协会年度会议（AAIC）“Young Investigator Travel Fellowship”。

郭腾飞课题组（课题组网站：http://guotf-lab.szbl.ac.cn/ ）主要针对“AD病理的临床演化规律及早期诊断”的关键科学问题，在国家自然科学基金（优秀青年基金、区域联合重点项目和面上项目）、广东省基础与应用基础研究基金（杰出青年基金）、深圳市优秀科技创新人才培养项目（优秀青年基金）和深圳湾实验室等多项基金支持下，在深圳牵头建立“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列，截止2025年4月，已经完成30余次社区宣讲，4000人次AD早期防护科普，3000余人问卷调查及初筛，已入组超过1200人社区志愿者开展认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容，以社区老人和AD病人为研究对象，使用多模态神经影像（PET/CT和MRI）和生物标记物等技术致力于AD的临床演变规律及早期诊疗靶点研究，欢迎优秀的学生和博士后加入团队开展AD相关研究，同时期待开展与AD早期诊疗相关的合作课题（邮箱：tengfei.guo@szbl.ac.cn）。

参考文献

1.Lan, G. et al. Higher plasma soluble TREM2 correlates with reduced cerebral tau accumulation in Alzheimer’s disease.Mol. Psychiatry(2025) doi:10.1038/s41380-025-02976-4.

2. Benedet, A. L. et al. Differences Between Plasma and Cerebrospinal Fluid Glial Fibrillary Acidic Protein Levels Across the Alzheimer Disease Continuum.JAMA Neurol.78, 1471 (2021).

3. Jonsson, T. et al. Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease.N. Engl. J. Med.368, 107–116 (2013).

4. Pereira, J. B. et al. Microglial activation protects against accumulation of tau aggregates in nondemented individuals with underlying Alzheimer’s disease pathology.Nat. Aging2, 1138–1144 (2022).

5.Ewers, M. et al. Higher CSF sTREM2 and microglia activation are associated with slower rates of beta‐amyloid accumulation.EMBO Mol. Med.12, (2020).

原文信息：

论文标题：Higher plasma soluble TREM2 correlates with reduced cerebral tau accumulation in Alzheimer’s disease

供稿|郭腾飞课题组

编辑|鲍文旭

责编|远 山

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