
2025年7月7日,深圳湾实验室郭腾飞课题组在神经病学领域权威期刊JAMA Neurology发表题为“Higher Educational Attainment and Accelerated Tau Accumulation in Alzheimer Disease”的研究论文[1]。该工作基于三个阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)人群队列(深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划(GHABS)”队列、北美ADNI队列以及A4临床干预队列)中的多模态神经影像数据,系统揭示了受教育程度与AD脑内tau缠结聚集及扩散的关联,并结合靶向单体Aβ抗体药物Solanezumab的多中心临床试验数据评估了干预后tau病理在不同教育水平人群中的演变规律。该研究在中国人群和高加索人群中全面探讨了受教育水平这一认知储备重要指标与AD核心病理tau聚集之间关联,并揭示了受教育水平影响脑内tau缠结聚集及扩散的潜在机制,为理解不同受教育程度的AD患者的发病机理及精准诊疗提供了新的科学依据。

目前,我国痴呆症患者已近1700万,其中AD占比约70%,严重威胁老年人脑健康及生活质量。淀粉样β蛋白(Aβ)斑块和tau神经纤维缠结是AD的两大典型病理特征。大量研究表明,Aβ沉积是AD发病的早期事件,引发tau蛋白异常磷酸化,进而形成神经纤维缠结,最终导致神经元退行性变及认知功能下降。近期一项整合全球21个队列、为迄今样本量最大的tau PET研究显示[2],92%的tau阳性个体同时也是Aβ阳性,且认知正常(CU)人群中,Aβ和tau双阳性者在5年内进展为轻度认知障碍(MCI)或痴呆的风险高达57%。这些证据进一步印证了“Aβ触发tau扩散”的级联假说,表明tau PET阳性状态已成为预测AD临床进展的关键预警信号。
认知弹性被认为是个体在衰老过程中抵抗认知下降的重要能力,高受教育程度是认知弹性的代表性指标。然而,关于教育水平与认知衰退的长期关系存在较大争议:部分研究认为教育水平越高,认知下降越慢,或二者无显著相关;但更多研究发现,高受教育水平人群一旦出现认知衰退,其下降速度反而更快。同时,鲜有研究深入探讨受教育水平与AD核心病理(Aβ和tau)之间的关系,且已有结果并不一致,提示受教育程度、AD核心病理及认知功能三者之间可能存在复杂的关联。
为探究受教育水平与AD发生发展过程中脑内tau缠结病理进展的关系,郭腾飞课题组2021年在深圳及周边地区建立了前瞻性的AD人群队列研究——“大湾区老年脑健康计划(Greater-Bay-Area Healthy Aging Brain Study, GHABS)”(ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658),相继完成认知评估、血液/脑脊液采集以及静息态功能磁共振成像(fMRI)、Aβ PET、Tau PET等影像扫描,同时整合了以西方人群为主的ADNI及A4队列,共纳入887名同时具备Aβ PET和随访tau PET(GHABS需与基线间隔至少半年)的老年受试者。研究者根据各队列教育年限中位数将受试者分为高、低受教育水平组,并在Aβ阴性与阳性分层下,比较不同教育水平组的tau PET纵向变化。结果显示,在Aβ阴性人群中,高教育水平老年人tau PET进展略慢;而在Aβ阳性人群中,则恰好相反,高教育水平者表现出更快的tau PET摄取值增长。进一步在ADNI与A4(安慰剂组)数据分析中发现,在Aβ阳性状态下,高教育水平受试者脑内Aβ斑块相关及内嗅皮层tau缠结相关的tau PET增长显著更快,主要分布于内侧枕叶及部分颞叶等区域。此外,三大队列一致观察到,高教育水平者血浆p-tau217相关的tau缠结增长也更为显著,提示高教育水平可能加速Aβ阳性老年人tau病理在皮层的聚集与扩散。

图1 ADNI和A4(安慰剂组)数据分析显示,在Aβ阳性状态下,高教育水平受试者脑内Aβ斑块相关及内嗅皮层tau缠结相关的tau PET增长显著更快

图2 ADNI、A4(安慰剂组)和GHABS数据分析显示,高教育水平者血浆p-tau217相关的tau缠结增长更为显著
为进一步探讨tau缠结快速进展背后的潜在机制,研究团队基于静息态功能磁共振图像,以内嗅皮层(tau缠结热点)为种子点计算全脑功能连接,并结合各脑区tau PET增长率建立线性回归模型,推断tau沿功能连接强的区域传播的趋势。结果显示,高教育水平的Aβ阳性老年人在反映总体(βGlobal)、早中期(βEarly-to-moderate)及晚期(βLate)tau传播趋势的指标上均高于低教育水平者(其中βEarly-to-moderate为边缘显著),提示更高的脑功能同步性可能促进tau从内嗅皮层向新皮层的扩散。值得注意的是,上述效应在MCI及AD痴呆患者中尤为明显,这或可解释为何高教育水平人群一旦病程进入晚期,往往出现更快速的认知衰退。

图3. ADNI数据分析显示,高教育水平的Aβ阳性老年人在反映总体(βGlobal)、早中期(βEarly-to-moderate)及晚期(βLate)tau传播趋势的指标上均高于低教育水平者(其中βEarly-to-moderate为边缘显著),提示更高的脑功能同步性可能促进tau从内嗅皮层向新皮层的扩散。
研究还基于A4临床干预队列,探索Solanezumab能否延缓高教育水平人群tau缠结的快速进展。尽管Solanezumab在A4研究中未能显著延缓临床前期AD患者的认知下降,但研究发现其可显著抑制血浆p-tau217升高及其相关的tau缠结增长,且这种效应在高教育水平者中更为明显。这一发现强调了在高教育水平AD患者中尽早清除Aβ以延缓tau病理进展的重要性。

图4. A4数据分析显示,靶向单体Aβ抗体药物Solanezumab可显著抑制血浆p-tau217相关的tau缠结增长,且这种效应在高教育水平者中更为明显。
尽管高受教育水平通常被视为认知储备的重要代表,但本研究发现,在Aβ阳性且受教育程度较高的人群中,tau病理扩散反而更为迅速,这似乎与传统认知储备理论相悖。为解释这一现象,郭腾飞团队在2025年初利用GHABS和ADNI队列,专门针对高受教育水平人群,系统分析了其AD病理负荷(Aβ斑块和tau缠结)、脑储备 (灰质体积) 及认知保持之间的关系[3]。结果显示,高教育水平人群在抵御AD相关认知下降方面所表现出的优势,既与其较高的脑储备密切有关,也与AD病理负荷水平相关,但中介分析进一步表明,这两条路径在很大程度上是相互独立的。这提示脑储备的保护效应可能在AD病程的早期,甚至在发病前期就已发挥关键作用。
综上所述,本研究基于多中心、多种族队列,系统评估了受教育水平与AD脑区tau缠结聚集及扩散之间的关系。通过整合AD观察性队列和临床干预队列的血浆p-tau217生物标记物及多模态神经影像学,研究证实:在Aβ阳性患者中,高受教育水平可能加速大脑皮层tau缠结的空间聚集与扩散,而更高的脑功能活动同步性可能是tau病理从核心区域向新皮质加速传播的重要机制。同时,基于A4临床干预队列的结果强调,对于Aβ阳性且高教育水平的老年人,尽早启动抗Aβ治疗有助于延缓tau病理的快速进展。这为临床实践提供了重要提示:Aβ阳性且具有高受教育水平的老年人可能是tau病理进展的高风险群体,应加强其tau病程的动态监测,并在早期及时开展干预治疗。
课题组副研究员蔡月博士为论文第一作者。深圳湾实验室郭腾飞特聘研究员为论文通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市优秀科技创新人才培养项目和深圳湾实验室等多项基金的支持。特别感谢参与“大湾区老年脑健康计划(GHABS)”的每一位志愿者和志愿者家属。论文第一作者蔡月博士在四川大学电气信息学院医学信息工程专业和北京大学工学院生物医学工程系完成本科和博士学习,在深圳湾实验室完成博士后训练,随后相继在郭腾飞课题组以助理研究员和副研究员身份继续探究AD发生发展中Tau病理的演变规律及发病机制,近5年来,以(共同)第一作者身份在JAMA Neurology(2025)、Alzheimer’s & dementia(2025)、Neurology(2024)、Alzheimer’s Research & Therapy(2023) 等期刊发表多篇学术论文;获得2024年国家自然科学基金(青年项目)等项目的资助。
郭腾飞博士,深圳湾实验室特聘研究员,博士生导师,独立PI(课题组网站:http://guotf-lab.szbl.ac.cn/),针对“AD病理的演变规律及早期诊疗”的关键科学问题,在国家自然科学基金(优秀青年基金、区域联合重点项目和面上项目)、广东省基础与应用基础研究基金(杰出青年基金)、深圳市优秀科技创新人才培养项目(优秀青年基金)和深圳湾实验室等多项基金支持下,在深圳牵头建立 “大湾区老年脑健康计划(GHABS)” AD社区队列,已经完成30余次社区宣讲,4000人次AD早期防护科普,3000余人问卷调查及初筛,已入组超过1700人社区志愿者完成认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容,以社区老人和AD病人为研究对象,使用多模态神经影像(PET/CT和MRI)和生物标记物等技术致力于AD发生发展的演变规律及早期诊疗研究。以通讯作者在AD领域权威期刊JAMA Neurology、Nature Aging、Molecular Neurodegeneration、Molecular Psychiatry、Cell Reports Medicine、Alzheimer’s & Dementia等杂志发表多篇研究论文。欢迎优秀学生和博士后加入团队开展AD诊疗相关研究(邮箱:tengfei.guo@szbl.ac.cn)。

研究团队核心人员合影:蔡月(二排右三)、郭腾飞(二排右五)
参考文献
[1] Yue Cai, Lili Fang, Jie Yang, Xin Zhou, Lin Liu, Anqi Li, Pan Sun, Guoyu Lan, Zhengbo He, Yalin Zhu, Laihong Zhang, Mingxing Jiang, Xianfeng Yu, Zhen Liu, Tengfei Guo*. “Higher Educational Attainment and Accelerated Tau Accumulation in Alzheimer Disease”,JAMA Neurology, 2025, DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.1801.
[2] Alexis Moscoso*, Fiona Heeman, Sheelakumari Raghavan, Alejandro Costoya-Sánchez, Martijn van Essen, Ismini Mainta, Valle Camacho, Omar Rodríguez-Fonseca, Jesús Silva-Rodríguez, Andrés Perissinotti, Yuna Gu, Jihwan Yun, Debora Peretti, Federica Ribaldi, Emma M. Coomans, Wagner S. Brum, Michel J. Grothe, Pablo Aguiar, Gérard N. Bischof, Alexander Drzezga, Sang Won Seo, Sylvia Villeneuve, Maura Malpetti, John T. O’Brien, James B. Rowe, Elsmarieke M. van de Giessen, Rik Ossenkoppele, William J. Jagust, Ruben Smith, Oskar Hansson, Giovanni B. Frisoni, Valentina Garibotto, David N. Soleimani-Meigooni, Maria Carrillo, Bradford C. Dickerson, Renaud La Joie, Gil D. Rabinovici, Liana G. Apostolova, Pamela J. LaMontagne, Michael J. Pontecorvo, Keith A. Johnson, Reisa A. Sperling, Michael W. Weiner, Ronald C. Petersen, Clifford R. Jack Jr, Prashanthi Vemuri, Michael Schöll*. “Frequency and Clinical Outcomes Associated With Tau Positron Emission Tomography Positivity”,JAMA, 2025, DOI: 10.1001/jama.2025.7817
[3] Yue Cai#, Lili Fang#, Anqi Li, Jie Yang, Xin Zhou, Zhengbo He, Pan Sun, Qingyong Wang* and Tengfei Guo*. “Educational attainment, β-amyloid, tau, and structural brain reserve in Alzheimer’s disease”,Alzheimer’s & Dementia, 2025, 21 (2): e14400.
原文信息:
Higher Educational Attainment and Accelerated Tau Accumulation in Alzheimer Disease
文章来源|郭腾飞课题组
编辑|鲍 鲍
责编|远 山
欢迎投稿、建议|media@szbl.ac.cn