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本期邀请到清华大学医学院张林琦教授，以下为访谈实录。

张林琦

张林琦教授于1992年获得英国爱丁堡大学分子病毒学博士学位，之后在美国纽约大学和洛克菲勒大学担任助理教授和副教授。2007年全职任教于清华大学，现为清华大学医学院长聘教授，北京协和医学院兼职教授，博士生导师，清华大学艾滋病综合研究中心主任。中国印尼疫苗与基因组联合研究中心主任，大流行病研究联盟创始人之一。曾获国家自然科学基金委“海外杰出青年基金”和“杰出青年科学基金”，教育部“长江学者”特聘教授。是国内外多个传染病和疫苗研究机构和组织的咨询专家。2016当选首位中国籍非洲科学院院士。张林琦教授长期从事针对病毒感染和保护性免疫机制的研究，在疫苗的免疫原设计与优化、载体的选择和构建、保护性抗体反应的机制以及评估等方面取得了突出的成绩，发表上百篇高水平的科研论文，多个抗体和疫苗已经在国内外进入人体临床试验。2021年12月8日，研发的新冠抗体药物获得国家药品监督管理局批准上市，实现我国新冠药物的零突破。

随着一些突发传染病的出现，您认为未来在免疫机制研究、疫苗研发和免疫治疗等领域会有哪些突破性进展？

对于新发突发传染病以及一些慢性病毒性感染的研究，一直都没有停止过。随着全球人员流动越来越频繁，传染性疾病的爆发频率明显增加，比如新冠疫情暴发以来，全球都受到了极大的影响。早在新冠之前，我们就常听到诸如寨卡病毒（Zika）、登革热（Dengue）、埃博拉（Ebola）、克里米亚-刚果出血热（CCHF）等让人耳熟能详的名称。由此可见，随着人类之间的交往、与环境的接触愈发频繁，以及对环境的破坏日益加剧，新发突发传染病暴发的概率会越来越大。

对于我们专业人员而言，不仅要应对这些传染病，更要积极主动出击。

所谓的主动出击，就是要做好各方面的储备工作，提前对未来可能出现的高致命性潜在病原体，包括细菌、病毒、真菌等开展研究。这种储备涵盖了病毒学、免疫学领域，以及药物和疫苗的研发等方面，为诊防治提供科技支撑。只有做好充分的储备，才有可能当疫情真的来袭时，做出迅速反应，在短时间内研发成功安全有效的医学干预手段和方法。

这也正是世界卫生组织以及我们国家所期望的，在主动出击方面需要做得更早更充分。尤其是我国南方地区，是一些高致命性病毒的流行高发区域。为了守护祖国南大门的安全，深圳在这方面理应承担更多的责任，发挥主力军的作用，切实做好传染病的预防和储备工作。这其中包括人才培养、大数据应用、组学技术整合等，这些新技术能显著提升疫苗设计和药物研发的效率。

不过目前还存在不少现实挑战，比如防控意识、政策配套、资金投入，以及专业人才的认知水平和科研平台建设，这些方面距离理想状态还有较大差距。

您在疫苗和抗体研发方面成果丰硕，从人体免疫反应的角度，请您谈谈研发背后的关键思路。

当人体被病原体感染后，会触发多种免疫反应机制，包括固有免疫（如吞噬细胞和炎症因子的快速响应）、特异性抗体反应以及T淋巴细胞介导的细胞免疫等。这实际上是病毒或细菌与人体免疫系统相互较量的过程。

在这个过程中，部分免疫反应非常有效，能够抑制病毒，或者杀伤被病毒感染的细胞，从而帮助人体尽快恢复健康。然而，也有一些免疫反应效果不佳，甚至可能产生反作用。因此，在医学研究领域，深入探究病毒、细菌感染与免疫系统之间的相互作用关系至关重要。

我们研究的主要目的在于发现人体中那些优秀的免疫反应，这些有效的免疫反应可能来自T 淋巴细胞、抗体，或者是其他的固有免疫反应。一旦发现了这些具有保护作用的免疫反应，我们就可以有针对性地对其进行扩大、加强和利用。

具体来说，可以通过疫苗接种的方式，也可以通过分离单克隆抗体的方法。例如，人体内存在成千上万种抗体，但真正能够将病毒扼杀在萌芽状态，阻断病毒入侵或者杀伤被病毒感染细胞的抗体数量并不多。所以，我们运用多种方法筛选出这些“精英”抗体，然后在体外进行扩增，并将其研发成药物。这正是目前在感染性疾病、肿瘤、自身免疫疾病以及许多其他新兴生物和免疫治疗领域中最为重要的底层逻辑。

因此，未来在发现和利用保护性免疫反应，以及通过设计新型疫苗来诱导高强度的保护性免疫反应等，将是整个领域的重点研究方向，当然，这同时也是极具挑战性的难点所在。

2024年长效HIV预防针剂来那卡帕韦问世，您能谈一下目前艾滋病预防和治疗的研究现状以及您团队在该领域的创新性进展吗？

《科学》杂志评选的2024年十大科学突破之一——美国吉利德公司研发的小分子药物来那卡帕韦（Lenacapavir），它在预防艾滋病病毒感染方面取得了革命性突破。这项成果之所以重要，是因为它首次通过每半年注射一次的给药方式，在高危人群中实现了近乎完美的保护效果。例如，在非洲针对5000多名高风险人群的临床试验中，保护率达到100%；而在另一项覆盖南美、亚洲、非洲及美国的高危人群试验中，保护率也高达99.9%。

这一突破为艾滋病防控树立了新标杆，也提高了大家对疫苗的期待和标准。因为这种小分子药物每半年注射一次，就能达到100%预防感染的效果，从实际效果来看，比许多现有的疫苗都更有效，受试者没有一个人感染。如此高标准，不仅给艾滋疫苗的研发带来了挑战，也对其他疫苗的研发提出了严峻考验。

如果这种小分子药物的效果能达到100%，很多人可能误认为有了这么有效的小分子药物，研发疫苗就不需要了。其实情况恰恰相反，我们每个人从小到大差不多接种过十四五种疫苗，这些疫苗不仅能预防疾病感染，还能在很长时间内保护我们不生病。相比之下，小分子药物每半年注射一次的保护周期相对较短。比如我们小时候接种的乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗以及白百破疫苗等，基本上在5年到10年内都无需再次接种。所以，尽管小分子药物为疫苗研发设定了更高的标准，但疫苗仍然是终结艾滋病和传染病最重要的预防手段。

目前，在艾滋病研究领域，我们面临着两个重大的科学问题。一方面是如何根治艾滋病。现在的小分子药物虽然可以抑制病毒复制，显著提高患者的生活质量，但一旦停药，病毒会在大约两周到三周的时间内迅速反弹到较高水平。也就是说，现有的药物能够控制艾滋病病毒复制，但无法实现根治，这是一个亟待解决的重大问题。

另一方面是艾滋病疫苗的研发问题。自艾滋病病毒被发现以来，我们对艾滋疫苗的研究已经持续了几十年，但到目前为止，还没有一种疫苗展现出特别明显、有希望的前景。我们实验室正在针对这两个问题展开研究，一方面探索如何利用小分子药物，结合免疫治疗和基因治疗等手段，提高艾滋病的治愈率，甚至实现治愈；另一方面研究保护性免疫反应，探索如何发现有效的保护性免疫反应，并通过疫苗诱导使其放大。这些都是世界级的难题，但我们不会放弃，仍在积极持续探索中。

未来5到10年，您对疫苗研发和病毒学研究有何规划？是否有新的科研领域或目标您特别看重？

研发针对新突发传染病以及像艾滋病这类极大挑战人类智慧极限病毒的疫苗，一直是我们的夙愿和诉求，是我们主攻的科研方向和目标。如今，随着一些新技术的出现，比如组学大数据分析以及涵盖免疫学、病毒学、结构生物学等领域的多学科交叉融合，未来的发展方向必然是在整合这些新技术、新方法的基础上，重新审视我们过去疫苗研发的策略，最终实现理性的设计与突破。

其核心在于深度解析自然感染过程中的人体免疫反应特征。深度发现和挖掘人体保护性免疫特征，利用最先进的方法和手段，扩大这些优质的免疫反应。通过病毒学、免疫学以及蛋白与蛋白相互作用的研究，实际上就是在结构生物学层面进行设计与优化，使未来我们在体内诱导出的保护性抗体和细胞免疫反应，比自然感染过程中产生的要强很多很多，并且很持久。

近年来，全球在疫苗研发方面取得了一些突出成果，五六年前，《科学》杂志评选的全球十大成果中，就有一个通过结构生物学设计的疫苗，取得了非常好的保护效果，尤其是在针对新冠病毒以及呼吸道合胞病毒的突破性研究进展，给了我们极为重要的启示。

未来，在多学科交叉技术来认识保护性免疫反应的基础上，疫苗必定会更加理性、有效、安全且持久，对此我们充满了极大的期待。

您对年轻一代的科研工作者有何建议？特别是在疫苗研发等高风险、高投入的领域中，年轻人如何才能克服困难并取得突破？

对于新一代的研究人员，包括年轻PI和学生而言，当下研究工具日益丰富，方法也层出不穷。尽快熟悉、掌握并运用这些方法，本身就是一个巨大的挑战。因为要将每种方法的优势、劣势以及适用之处都吃透，这绝非易事。

然而，更大的挑战在于，要深刻理解公众对公共健康的诉求，尤其是在传染病领域，明确哪些是重点问题、哪些是难点问题，以及哪些需要结合本地特点来重点突破，这是另一个极为关键的认知、能力和行动等多层面的挑战。

所以在当前的大环境下，结合自己的兴趣点，找准自己的专长，充分利用前沿新技术。无论是在基础研究、转化研究、临床研究，还是在商业化路径持续探索，都需要付出巨大努力。如今的研究条件和资源，相较于我们当年上学或者刚成为年轻PI时已经优越许多，为大家提供了走向成功坚实基础。

今天年轻学生和年轻PI生逢其时，我相信他们一定能够借助新时代赋予的使命，敢于担当，能够担当，为全世界人民的健康福祉展示才华和智慧。

采访整理|鍮 鍮

编辑|鲍文旭

责编|远 山

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