2023年5月15日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在神经病学领域权威期刊Neurology 上发表了题为“Association of APOE-ε4, Osteoarthritis, β-Amyloid, and Tau Accumulation in Primary Motor and Somatosensory Regions in Alzheimer’s Disease”的文章，阐述了APOE-ε4、骨关节炎、β-淀粉样蛋白斑块和Tau缠结沉积分别与AD发病和进展的关系，证实了骨关节炎疾病可能加速Aβ斑块聚集并诱发初级运动区和体感区中与Aβ相关的tau缠结沉积，为理解骨关节炎与AD发病风险相关的背后机理提供了影像学证据。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是痴呆最常见的原因，全球约有5000万AD患者，中国约有1500万。作为全球性健康问题，对个人和社会都有着巨大影响。AD的关键标志是神经元胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和胞内神经元纤维tau缠结的聚集。既往研究表明，Aβ生物标志物呈阳性的个体相较于正常个体更容易发生认知能力下降。骨关节炎（Osteoarthritis，OA）作为常见的慢性疾病之一，临床表现包括疼痛、僵硬、肿胀和关节功能受限。全球约有2400万60岁及以上老人具有骨关节炎的困扰¹。研究发现，OA会加速Aβ斑块沉积，可能增加老年人患AD的风险。同时，OA可能与载脂蛋白E-ε4 (APOE-ε4)风险基因协同影响AD患者在初级运动区（Precentral，中央前回）和体感区（Postcentral，中央后回）的病理异常变化。然而，这种关联背后的原理仍不清楚。

2023年5月15日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在神经病学领域权威期刊Neurology 上发表了题为“Association of APOE-ε4, Osteoarthritis, β-Amyloid, and Tau Accumulation in Primary Motor and Somatosensory Regions in Alzheimer’s Disease”的文章²，阐述了APOE-ε4、骨关节炎、β-淀粉样蛋白斑块和Tau缠结沉积分别与AD发病和进展的关系，证实了骨关节炎疾病可能加速Aβ斑块聚集并诱发初级运动区和体感区中与Aβ相关的tau缠结沉积，为理解骨关节炎与AD发病风险相关的背后机理提供了影像学证据。

研究纳入了国际知名AD纵向研究队列（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）中的374名Aβ PET显像阳性受试者，通过基线AD典型皮质区域的¹⁸F-florbetapir (FBP) Aβ PET显像标准摄取值比(SUVR)来定义Aβ斑块值。受试者均有Aβ PET显像、骨关节炎病史记录、APOE-ε4基因分型的数据，其中有97人在基线Aβ PET显像扫描后的5.4年左右进行了¹⁸F-flortaucipir (FTP) tau PET显像扫描。首先，该研究根据骨关节炎患病情况和APOE-ε4基因分型将参与者划分为OA+/OA-和APOE-ε4携带者与非携带者，随后比较了APOE-ε4携带者与非携带者间OA+组和OA-组的基线和随访的Aβ斑块以及5.4年后的Tau缠结情况。作者发现，骨关节炎（OA+）和APOE-ε4携带者与基线期中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)的Aβ斑块没有显著关联，然后具有骨关节炎（OA+）的AD病人在3.3年左右的随访过程中与没有骨关节炎（OA-）病史的AD病人相比在中央后回(Postcentral)脑区出现了更快的Aβ斑块聚集。APOE-ε4并没有显著影响中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)的Aβ斑块聚集。此外，研究者还发现骨关节炎（OA+）还加快了中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮层区域Tau缠结聚集，并且骨关节炎和APOE-ε4可以协同影响这一进程（图1，下图）。但是APOE-ε4并没有独立影响中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮层区域Tau缠结的形成。即骨关节炎（OA+）而非APOE-ε4基因可以加快AD病人中央前后回的Aβ斑块沉积和tau缠结，但是APOE-ε4基因可以协同骨关节炎（OA+）加快中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮层区域Tau缠结病理形成。

图1 AD病人中骨关节炎（OA+）组和非骨关节炎（OA-）组分别在APOE-ε4携带者与非携带者的5.4年随访时Tau PET显像体素水平比较。脑图是在 p < 0.001 的体素水平上创建，没有聚类校正，并覆盖在 mni 标准空间的 mri 模板。红色箭头表示感兴趣的中央前回(precentral)和中央后回(postcentral)皮质区域。

该研究进一步揭示了骨关节炎（OA+）组和非骨关节炎（OA-）组的基线中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮质区域Aβ斑块与5.4年后该皮层区域的Tau缠结的关系。结果发现，中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮质区域较高的Aβ斑块可以很好的预测对应脑区更高的Tau缠结聚集。但是APOE-ε4并没有独立或协同骨关节炎（OA+）影响中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮层区域Aβ斑块与Tau缠结的关系（图2）。

图2 中枢前和中枢后皮质区基线Aβ斑块(FBP SUVR)和随访Tau缠结(FTP SUVR)之间的关系

研究者前期研究提示中央前回(Precentral)和中央后回(Postcentral)皮层区域的Aβ病理³和Tau病理⁴一般只会发生在AD的晚期阶段，然而这项PET显像研究表明骨关节炎（OA+）可能会加速Aβ斑块沉积，并导致AD病人初级运动区和体感区中出现更高的Aβ相关的tau缠结。骨关节炎对于初级运动区和初级体感区AD病理的影响提示我们要关注其他常见慢性疾病(如骨关节炎)对于AD发病进程的协同影响，并制定更完善的健康管理策略应对AD疾病。

深圳湾实验室生物医学工程研究所特聘研究员郭腾飞为该论文通讯作者。郭腾飞课题组研究助理杜婧为该论文第一作者，香港科技大学联培博士李安琪和中山大学第七附属医院神经医学中心时代主治医师也做出重要贡献。北京大学深圳医院神经内科副主任医师陈旭辉，中国科学院大学深圳医院神经内科主任医师王清勇，郭腾飞课题组副研究员刘振，深圳湾实验室肿瘤研究所特聘研究员孙坤为本文合作者。该研究获得广东省杰出青年科学基金项目(2023 b1515020113)资助。

郭腾飞课题组(http://guotf-lab.szbl.ac.cn/)主要致力于研究阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的病理特征及演化规律，开发AD早期的诊疗新技术。近五年来，以第一作者/通讯作者在AD领域权威期刊Alzheimer’s & Dementia (2018, 2022)、Biological Psychiatry (2021)、Annals of Neurology (2022)、Neurology (2020a, 2020b, 2023)、Journal of Nuclear Medicine (2017)、Alzheimer’s Research & Therapy (2020, 2021,2023)、Translational Psychiatry (2022)等杂志发表多篇原创学术文章，对于理解AD的病理特征、发病机制、演化规律以及临床试验具有重要的科学意义和临床价值；担任际阿尔茨海默协会的促进阿尔茨海默症研究和治疗协会(ISTAART)协会“Professional Interest Areas (PIAs) to Elevate Early Career Researchers (PEERs)”执行委员会亚洲主管。目前团队获得国家自然科学基金面上项目、广东省杰出青年基金、深圳市优秀青年基金等项目支持。课题组的主要研究兴趣包括：1）使用多模态神经影像（PET和MRI）和生物标记物 (CSF/plasma Aβ42, Aβ40 and p-Tau) 开展AD早期诊断和演化规律研究；2）借助于AD类器官或者动物模型进一步验证和拓展AD相关的临床研究发现；3）开发AD早期干预新技术（超声神经刺激等）和透明病理成像新技术。团队借助于生物标记物、生物化学方法、多模态神经影像技术、超声神经刺激技术探究AD早期诊断和干预治疗方案，正在联合深圳湾实验室其他课题组以及国内多家知名临床医院深入研究和解析AD临床前阶段的病理特征、风险因素、保护指标和演化规律，为我国AD临床前阶段的早期诊断和干预治疗提供科学依据。此外，课题组将结合AD类器官模型、AD动物模型、微流控及动物成像开展AD发病机理研究。真诚邀请欢迎有志于大脑神经退行性疾病早期诊疗的科研工作者（助理研究员/博士后/博士研究生）加入我们的课题组。

参考文献

1. Allen, K. D., Thoma, L. M. & Golightly, Y. M. Epidemiology of osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 30, 184–195 (2022).

2. Du, J. et al. Association of APOE4 , Osteoarthritis, β-Amyloid, and Tau Accumulation in Primary Motor and Somatosensory Regions in Alzheimer Disease. Neurology (2023) doi:10.1212/WNL.0000000000207369.

3. Guo, T. et al. Rate of β-amyloid accumulation varies with baseline amyloid burden: Implications for anti-amyloid drug trials. Alzheimer’s Dement. 14, 1387–1396 (2018).

4. Braak, H. & Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 82, 239–259 (1991).

原文信息：

Association of APOE4, Osteoarthritis, β-Amyloid, and Tau Accumulation in Primary Motor and Somatosensory Regions in Alzheimer Disease

撰稿 | 郭腾飞课题组

编辑 | 鲍 啦

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