人体细胞中蕴含着约30亿对碱基对构成的DNA，它们最初和蛋白质一起，以松散的状态存在于细胞核中，当细胞开始分裂时，他们会发生一系列变化。一部分染色质开始螺旋缠绕，不断压缩折叠，把原本很长的DNA链条层层浓缩。原本松散的丝线变得越来越紧密，形状也从舒展的网状变成更紧密的棒状结构。

每一条染色体都承担着将生命信息完整传递的使命，因此染色质的压缩折叠必须以最精准、最有序的方式进行，不容许一丝的偏差。

这背后有3个关键的“能工巧匠”就是SMC复合物，包括凝缩蛋白，挤压型黏连蛋白，黏连型黏连蛋白。它们负责把DNA长丝捆绑、折叠，确保染色体的稳定和精准分配。然而，它们之间是怎样精密协作以保证这一过程顺利实施的？一直是未解之谜。

北京时间2025年2月26日24时，深圳湾实验室分子生理学研究所张浩岳团队联合深圳湾实验室系统与物理生物学研究所黄恺团队在Nature杂志上在线发表了题为“Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding”的研究成果。他们分析了SMC复合物之间的动态相互作用以及对染色质结构的影响，为理解染色质折叠的基本原理提供了新的视角。

01 三种SMC复合物

当细胞按照DNA的指令不断分裂、分化，形成组织、器官，最终构成一个完整而独特的生命体时，SMC复合物就像精密的工匠，附着在DNA链上，承担着调控、维护、修复等多重任务。它们相互协作，精确地开启基因表达和生命活动的序幕。

在DNA复制前，首先出场的是挤压型黏连蛋白，它就像一位熟练的“织布工”，DNA链就是它手中的线。挤压型黏连蛋白沿着DNA纤维移动，推出一个个染色质环。这些环状结构最终构成了染色体的基本“零件”——拓扑关联域（TADs）这种结构有助于下一步DNA复制的有序和精准进行。

当细胞开始DNA复制时，黏连型黏连蛋白加入工作，它负责确保每个新复制的DNA链正确连接起来。复制完成后，它将两条姐妹染色单体紧紧固定，确保它们在细胞分裂前不分离。

细胞核及染色质结构图示

到了有丝分裂阶段，凝缩蛋白把复制出来的DNA进一步打包整理好，紧密缠绕成可控的螺旋状结构，形成染色体。这样一来，这些打包好的染色体在分裂期才能顺利分开，让每个新细胞都获得一份完整的基因蓝图。

在这环环相扣、精确运作的工作流水线上，三位“工匠”也有相遇的时候。在细胞分裂前的关键准备期，挤压型黏连蛋白和黏连型黏连蛋白共同存在于染色质上，与凝缩蛋白交接班，进入分裂期时，三种因子在这个短暂的时刻相遇。

它们两两相遇和三方会面时，会对对方的工作产生什么影响？这正是本次张浩岳团队和黄恺团队研究的关键。

黏连型黏连蛋白是否也有像挤压型黏连蛋白一样的“织布成环”的能力？

凝缩蛋白是否会影响黏连蛋白的功能？

两种黏连蛋白是否会影响凝缩蛋白的“凝缩打包”功能？

过去的研究没有弄清楚这些问题，张浩岳团队和黄恺团队给出了详细的答案。

染色体上的SMC复合物（左下：挤压型黏连蛋白，中间：凝缩蛋白，右下：黏连型黏连蛋白）

02 载体与工具

要研究这三者的相互作用关系，有一个一直没有解决的难题。科学家们虽然知道黏连型黏连蛋白的存在，但没有适当的方法把它和挤压型黏连蛋白区分开。对于染色质动态变化的故事，张浩岳非常熟悉。早在2019年，他就发表过一篇《自然》论文，研究有丝分裂到细胞生长准备期过程中染色质结构动态变化的现象。不久前，他在《自然·遗传学》上发表了关于缺乏凝缩蛋白时，有丝分裂染色体如何进行空间折叠与区室化的论文。在这些研究中，他都熟练运用基因工程改造细胞系，打造了定制化的“实验空间”。他意识到分裂期的染色质就是一个绝佳的“实验空间”。

分离期染色质有许多独特的特点，它就像一个“光杆司令”。通常，染色质上有大量的结合蛋白、转录因子，甚至核膜也与染色质紧密相连。它的结合因子几乎是无穷无尽的，任何实验都需要小心谨慎地避免它们的干扰。如果只想研究染色质上的这三种蛋白，就必须清除所有这些干扰因子。传统方法无法做到这一点，因为它们数量庞大，形态多样。张浩岳想，那就让自然本身赐予我们一个理想的“实验空间”。分裂期染色质便是这个理想的模型，在这个时期，染色质几乎与所有的结合因子、转录因子以及核膜结构都解体了，所有这些多余因子都不再存在，为研究提供了一个空灵的空间。

找到了适合的实验载体，第二个关键就是如何在特定的时间窗口内精准控制这三种蛋白的表达和功能状态。这种方法不仅能够剔除或增加特定蛋白，还可以在空间和时间上做到灵活调控，使得观察这三种蛋白间的相互作用成为可能。张浩岳团队锁定了一种名为Sororin的蛋白，它在细胞内的作用是保护黏连型黏连蛋白不被移除，确保它们在DNA复制后继续固定在染色体上。

Sororin就是能使黏连型黏连蛋白消失的枢纽，张浩岳团队创新性地设计了一种能够在短时间内通过药物快速去除Sororin的基因编辑细胞。在去除Sororin后，黏连型黏连蛋白几乎完全从染色体上脱落，姐妹染色单体因此分开。此外，Wapl蛋白是负责帮助移除黏连型黏连蛋白的因子，它的去除会影响这一过程，使得黏连蛋白无法及时脱落。

同时去除Sororin蛋白和Wapl蛋白时，姐妹染色单体没有分离，两种黏连蛋白无法有效区分

张浩岳团队最初的目标是让黏连型黏连蛋白消失，保留挤压型黏连蛋白，以便研究其与凝缩蛋白的相互作用。然而，实验中发现同时去除Wapl蛋白时，挤压型黏连蛋白被保留了下来，但姐妹染色单体没有分离，两种黏连蛋白还是无法有效区分。为了解决这一问题，张浩岳团队设计了分步骤实验。他们给细胞分裂的进程按下暂停键，先让黏连型黏连蛋白“下台”，再保留了挤压型黏连蛋白。这样，当有丝分裂的大戏开始时，本应黏连的姐妹染色单体呈分开状，表明舞台上只剩下挤压型黏连蛋白和凝缩蛋白。

多步骤的G2/M期阻滞和释放方案实现了两种黏连蛋白的分离

那么，怎样单独研究黏连型黏连蛋白呢？

黏连型黏连蛋白在细胞分裂中的角色就像是姐妹染色单体之间的“胶水”，除了Sororin可以帮助黏连型黏连蛋白发挥胶水功能外，还有一种叫CDK1/Aurora B蛋白，它相当于一位“剪刀手”，在细胞分裂时破坏这些“胶水”，让姐妹染色体分开。张浩岳团队利用了一种特殊的Sororin⁹A蛋白，将Sororin蛋白中的磷酸化位点突变为丙氨酸，避免了被CDK1/Aurora B介导的磷酸化去除，形成了一个不会被剪刀手剪断的“超级胶水”。再加上ChIP-seq技术的运用，相当于给黏连型黏连蛋白戴上了“可见的标签”，这样就可以单独追踪到黏连型黏连蛋白在染色质上的工作情况了。

03 谜题揭晓

解决了关键技术问题，经过艰辛繁琐的实验过程，张浩岳团队观察到凝缩蛋白能够显著减少挤压型黏连蛋白在染色体上的“聚集”，并会以类似的方式干扰到黏连型黏连蛋白。

张浩岳团队推测，凝缩蛋白可能通过影响挤压型黏连蛋白的位置或结构，从而间接地影响了黏连型黏连蛋白的稳定性。就像是，如果一个零件坏了，可能会影响到另一个零件的正常工作，即使这两个零件没有直接接触。

为了进一步验证这一猜想，他们做了更多实验，结果表明，黏连型黏连蛋白想要稳定地结合在染色体上，确实需要挤压型黏连蛋白的“帮助”。这就像是，小鸟想要在树枝上搭窝，需要先有树枝，才能有安身之所。

到目前为止，实验有了一些重要发现，但也留下了一个关键问题没有解决：我们已经知道挤压型黏连蛋白，以及CTCF蛋白等，可以像“挤牙膏”一样把DNA分子挤压成环状结构。

那么，和挤压型黏连蛋白关系密切的“兄弟”——黏连型黏连蛋白，是否也具有这种能力呢？

为了解答这个问题，他们利用了一种叫做Hi-C的技术，这种技术可以深入到基因组的三维空间，检测染色质环的细微变化。结果显示，在黏连型黏连蛋白的作用下，染色质环并没有像预想的那样进一步扩张。相反，黏连型黏连蛋白似乎在染色质环扩张的过程中扮演了“刹车片”的角色，减缓了扩张的速度，降低了环状结构的信号强度。这一发现揭示了染色质环调控中可能存在的规律，加深了我们对染色质功能的认识。

经过两年时间，数月的精心完善，张浩岳团队将论文投稿给了顶级期刊《自然》。很快，审稿人就提出了意见，他们希望研究团队能够详细解释，当挤压型黏连蛋白和黏连型黏连蛋白同时存在时，它们是如何共同影响染色质结构形态的。这个问题非常复杂，单靠实验很难彻底弄清楚，为了深入解析这两种蛋白质的具体作用模式，张浩岳意识到，必须借助强大的计算机模拟技术才能找到答案。

实际上，在中国，能够利用理论计算来研究复杂生物分子系统的团队并不多。但张浩岳在入职前就了解到，深圳湾实验室的黄恺课题组正在进行相关研究。于是，他迅速联系了黄恺，两个团队的科研合作就此展开。这也体现了科研合作的重要性，有时候，不同领域的专家携手合作，才能解决复杂的问题。

黄恺课题组的副研究员秦诗一承担了具体的模拟工作。他针对张浩岳团队构建的特殊染色质体系，进行了计算机模拟。黄恺团队构建了三种不同的模型，分别代表挤压型黏连蛋白和黏连型黏连蛋白相遇后的三种可能情况：停滞、绕过和推挤。然后，他们对每种模型都进行了大量的模拟计算。经过反复验证，最终发现“推挤模型”与实验观察到的现象最为吻合。这就像是，通过计算机模拟，排除了其他可能性，最终找到了最合理的解释。

模拟结果显示，当挤压型黏连蛋白遇到黏连型黏连蛋白时，它会将黏连型黏连蛋白沿着染色单体“推”到前面，直到遇到CTCF蛋白这个“障碍物”才会停止，而且这个过程不会影响到另一条染色单体。同时，黏连型黏连蛋白可能会降低挤压的速度。这些计算机模拟的数据，不仅为论文提供了新的有力证据，也让整篇文章的理论框架更加严谨和完整，为我们进一步理解基因组的工作机制提供了重要的线索。这项跨学科的合作，也正是深圳湾实验室科学家们协同创新、共同攻克科学难题的缩影。

三种SMC复合物的相互作用模式

04 永无止境

大约十年前，科学界有一个长期没有解决的谜题，深深地吸引了张浩岳：当细胞分裂时，染色质结构会被破坏，那么在分裂结束后，它是如何重新恢复的呢？这个疑问开启了他对细胞分裂机制的探索之旅。他就像是一个好奇的孩子，因为一个问题，开始了一场漫长的探险。

张浩岳在微观的细胞世界中不断探索，一步步深入，逐渐研究了细胞分裂的前期和中期。十年时间，他的研究足迹几乎遍布细胞生命周期的每个阶段。然而，面对细胞每天发生数百万次的复杂变化，仍然有无数的未知领域等待着他继续探索，科学探索的道路永无止境。

下一步，张浩岳计划与黄恺团队继续合作，深入研究凝缩蛋白和黏连蛋白的作用机制。因为这些分子与多种疾病都密切相关，揭开它们的秘密，就像是找到了破解疾病谜团的钥匙，这也是张浩岳最终的目标。他希望通过自己的研究，为人类健康做出贡献。

致谢

该工作主要由深圳湾实验室分子生理学研究所研究助理赵韩，SMART-西湖大学联合培养项目博士生舒立荣以及深圳湾实验室系统与物理学研究所副研究员秦诗一共同完成。深圳湾实验室特聘研究员张浩岳、黄恺为本工作共同通讯作者。该项目得到国家自然科学基金青年基金、面上项目基金、深圳湾实验室重大项目基金支持。该研究同时得到深圳湾实验室成像平台，流式平台以及高性能计算平台大力支持。

专家点评 | 操纵染色质高级结构的“三体”人

杜振海，颉伟（清华大学 生命科学学院）

染色体高级结构在细胞间期和有丝分裂过程中经历显著的重构，这一动态过程对基因组的复制、分离和基因调控具有关键作用。然而，这一过程的分子机制仍是现代细胞生物学领域尚未完全解决的基础科学问题。结构维持染色体（SMC）复合物家族是调控基因组三维结构的核心分子机器。这个家族有两大类蛋白，cohesin和condensin。它们的结构很类似，但是在不同的过程中起作用。Condensin通常通过序列非依赖性的环挤出驱动有丝分裂期染色体的高度凝聚。Cohesin的经典功能是在S期通过cohesive-cohesin维持姐妹染色单体的黏连 (cohesive-cohesin)，但近年来的研究发现在细胞间期，cohesin通过环挤出（loop extrusion）机制介导染色质拓扑关联域（TADs）和染色质环的形成（extrusive-cohesin）。但这三种过程是如何通过cohesin/condensin的不同调控实现，以及它们之间的关系一直令人费解。尽管蛋白诱导降解系统已被广泛应用于研究cohesin介导的染色质三维结构在发育和疾病中的转录调控功能，但由于无法有效区分extrusive-和cohesive-cohesin，且该方法易导致细胞周期阻滞，这些问题严重制约了相关研究的深入开展。

近期，深圳湾实验室张浩岳团队和黄恺团队通过令人惊叹的巧妙实验设计、多组学技术和计算机模拟，系统揭示了extrusive-cohesin，cohesive-cohesin与condensin三者间的复杂互作关系及其对染色体结构的调控机制。该研究一大亮点在于通过遗传学方法人为将extrusive和cohesive cohesin引入至有丝分裂时期，做到与codensin“三体”共存，同时通过三重正交可诱导降解细胞系，实现了对三种SMC复合物的独立或组合操控，完美的分离了三种复合物的功能，发现了SMC复合物的动态合作和竞争对关系，整个实验设计令人惊叹叫绝。

这项工作中有很多有趣的发现，比如该研究首次证明了cohesive-cohesin并没有环挤压功能，并且其在染色质上的定位完全依赖于extrusive-cohesin。这是领域里长期以来的猜想，但一直缺乏实验证据。另一方面，cohesive-cohesin通过限制extrusive-cohesin的环扩展能力，削弱了染色质环的强度，并增强TAD内部的短程相互作用。condensin可以破坏extrusive-cohesin与CTCF的结合从而导致TADs和染色质环的快速解体，同时也间接破坏了cohesive-cohesin的分布。而extrusive-cohesin通过抑制condensin 的螺旋化活性，阻碍染色体螺旋缠绕；而cohesive-cohesin则通过限制condensin 的轴向压缩能力，延缓染色体纵向缩短。当两者共存在时，其协同效应显著延迟染色体凝聚进程。这一发现证明cohesin和condensin“一山不容二虎”，为细胞间期到有丝分裂转换的结构重塑和分子机器的转换提供了很好的分子解释。

综上，这项研究系统揭示了染色质结构控制的“三体”人的工作原理，让我们对染色质高级结构的工作原理的认识前进了一大步，也充分体现了精巧的遗传学设计（并借助于组学和计算机模拟）是如何帮助我们揭示大自然的复杂规律的，是极其有价值和难得的研究。

张浩岳课题组以经典生物学过程（如有丝分裂）为模型，探究表观遗传组以及染色质三维折叠的动态形成过程，形成机制以及后续应用。课题组将继续运用前沿基因组学，生物信息学，分子生物学，基因编辑，高分辨率成像，以及CRISPR高通量筛选等技术探究以下课题（包括但不限于）：1. 顺势调控原件的成环机制以及其对基因转录的影响；2. 筛选顺势调控原件成环因子；3. 探究染色质三维结构在细胞衰老过程中的变化以及因果关系；4. 开发分子工具用以调控染色质三维结构以及疾病治疗。

黄恺课题组专注于生物与仿生体系的理论计算，包括但不限于：1. 染色质折叠：结合计算机模拟、生信分析和机器学习方法预测染色质高级结构及其对基因表达的调控；2. 生物相分离：通过理论计算揭示生物体系中相分离与相变的物理化学机制及其与生物学功能的关联；3. 仿生系统设计：基于生物体系的启发设计新型材料及人工智能算法。

原文信息：

Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding

组稿|鍮 鍮

视频|鲍 啦

编辑|鲍 啦

责编|远 山

欢迎投稿、建议|media@szbl.ac.cn