深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在Cell Reports Medicine发表了题为“White matter fractional anisotropy decreases precede hyperintensities in Alzheimer’s disease”的研究论文[1]。该工作基于深圳湾实验室牵头建立的“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列（ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658），揭示了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）人群中，微观各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和宏观白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）神经影像指标的横截面以及纵向变化特征，并系统分析了这些指标与年龄、血管风险因素、β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）和神经元纤维tau缠结之间的关系，为理解AD疾病中白质退化的机制提供了新的见解。
阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）主要是根据老年人的临床认知评分而诊断，临床表现为记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。大脑皮层区域通过髓鞘化的轴突形成的皮下纤维束进行信息传递。现有结构和功能连接研究表明，白质完整性对维持AD患者神经信号高效传导及认知功能具有关键调控作用[2]。白质退化的特征表现为微观与宏观层面的脱髓鞘、轴突缺失和稀疏化，其发生机制主要涉及脑小血管病（small vessel disease, SVD）以及衰老导致的慢性缺血。神经元细胞外Aβ斑块和细胞内tau缠结是AD发病的两个核心病理特征。最新研究进展发现，AD核心病理Aβ斑块和tau缠结同样可能直接驱动白质退化进程[3]。扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）技术可以通过研究水分子的运动来探测大脑的微观结构特性，其中基于dMRI的各向异性分数FA指标可以反映白质微观结构完整性，而基于T2 FLAIR（fluid-attenuated inversion recovery）成像的白质高信号WMH指标可以反映白质宏观结构损伤情况。然而，目前关于年龄、血管风险因素以及Aβ和tau缠结对白质微观和宏观结构异常改变的作用仍不明确，特别是缺乏系统性纵向研究来阐明AD与非AD病理通路中白质微观与宏观结构改变的时序关系。正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像可以定量检测大脑皮层Aβ斑块和tau缠结的累积情况[4]。在本研究中，团队利用“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”社区队列的多模态神经影像数据，包括Aβ PET、tau PET、dMRI、T2 FLAIR和T1 MRI，依据2024年最新AD诊断指南将AD的发生发展分为不同的病理阶段，研究结果表明，Braak Ⅰ-Ⅵ 阶段较高的tau缠结与较低的微观白质损伤指标FA水平（图1A和B）及更快的FA下降速率相关（图1C−H），同时与更多的宏观白质病变指标WMH负荷（图2A和B）和更快的WMH增速显著相关（图2C和F），揭示了在AD发生发展过程中微观白质完整性和宏观白质损伤的动态演变规律，以及它们与年龄、血管风险因素、Aβ斑块和tau缠结的关联机制。这一结果提示我们AD早期形成的tau缠结可以导致微观白质损伤，进一步强调了早期干预的重要性，同时为理解和检测AD早期白质退化提供了重要的科学依据，并且强调了靶向清除tau蛋白对于维持白质结构完整性的关键作用。相关的发现在北美数据库ADNI队列得到了独立验证。
图1 Aβ和tau PET成像定义的A/T阶段中各向异性分数FA水平的组间比较
图2 白质高信号WMH与各向异性分数FA的横切面和纵向相关性
既往研究已报道白质高信号WMH体积增加与Aβ斑块和tau缠结存在相关性[5]。本研究通过整合两个队列中的横向和纵向Aβ PET、tau PET、dMRI和T2 FLAIR多模态影像数据进行中介分析。结果表明，FA部分介导了年龄相关的WMH增多，并完全介导了AD病理相关的WMH增多，揭示了AD人群发生发展过程中，皮层Aβ斑块(Aβ PET)→tau缠结(tau PET)→微观白质退化(FA降低)→宏观白质退化(WMH增多)的级联演变效应，部分阐明了AD患者WMH体积增加的病理进程（图3）。特别重要的是，研究发现在AD病理进程中，FA所反映的白质微观结构退化在tau缠结聚集早期就已经出现，提示FA具有作为早期微观神经变性影像学标志物的潜在价值，为衰老和AD早期白质退化的检测提供了新的影像学标志物研究框架。
图3 tau-related FA降低相关的白质高信号增多示意图
课题组助理研究员孙盼博士为论文第一作者，深圳湾实验室郭腾飞研究员、深圳市光明区人民医院许林森主任、北京大学深圳医院成官迅主任为论文共同通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市优秀科技创新人才培养项目和深圳湾实验室等多项基金的支持。特别感谢参与“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”的每一位志愿者和志愿者家属。第一作者孙盼博士相继在山东大学、浙江大学和香港中文大学完成本科、硕士和博士研究生的学习，随后加入深圳湾实验室郭腾飞课题组完成博士后训练，2024年10月出站后转为课题组助理研究员；近5年来，以第一作者/共同作者身份发表学术论文10余篇，其主要研究方向为神经退行性疾病和医学影像分析，旨在探索影像学指标和生物标志物在神经退行性疾病早期检测中的作用及机理。
郭腾飞课题组（课题组网站：http://guotf-lab.szbl.ac.cn/ ）主要针对“AD病理的临床演化规律及早期诊断”的关键科学问题，在国家自然科学基金（优秀青年基金、区域联合重点项目和面上项目）、广东省基础与应用基础研究基金（杰出青年基金）、深圳市优秀科技创新人才培养项目（优秀青年基金）和深圳湾实验室等多项基金支持下，在深圳牵头建立“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列，截止2025年5月，已经完成30余次社区宣讲，4000人次AD早期防护科普，3000余人问卷调查及初筛，已入组超过1400人社区志愿者开展认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容，以社区老人和AD病人为研究对象，使用多模态神经影像（PET/CT和MRI）和生物标记物等技术致力于AD的临床演变规律及早期诊疗靶点研究，相关的研究成果发表在Cell Reports Medicine、Molecular Neurodegeneration、Molecular Psychiatry、Alzheimer’s & Dementia等杂志。欢迎优秀的学生和博士后加入团队开展AD相关研究，同时期待开展与AD早期诊疗相关的合作课题（邮箱：tengfei.guo@szbl.ac.cn）。
参考文献
1. Sun, P. et al. White matter fractional anisotropy decreases precede hyperintensities in Alzheimer’s disease.Cell Reports Medicine(2025). https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102138
2. Yu, M., Sporns, O. & Saykin, A. J. The human connectome in Alzheimer disease - relationship to biomarkers and genetics.Nature reviews. Neurology17, 545-563 (2021). https://doi.org/10.1038/s41582-021-00529-1
3. Shirzadi, Z. et al. Etiology of White Matter Hyperintensities in Autosomal Dominant and Sporadic Alzheimer Disease.JAMA Neurol(2023). https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.3618
4. Scholl, M. et al. PET Imaging of Tau Deposition in the Aging Human Brain.Neuron89, 971-982 (2016). https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.01.028
5. Biesbroek, J. M. et al. Amyloid pathology and vascular risk are associated with distinct patterns of cerebral white matter hyperintensities: A multicenter study in 3132 memory clinic patients.Alzheimer's & Dementia(2024). https://doi.org/10.1002/alz.13765
论文标题：
White matter fractional anisotropy decreases precede hyperintensities in Alzheimer’s disease
文章来源|郭腾飞课题组
编辑|鲍文旭
责编|远 山
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