深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在Nature Aging发表了题为“Comprehensive Evaluation of Plasma Tau Biomarkers for Detecting and Monitoring Alzheimer’s Disease in a Multicenter and Multiethnic Aging Population”的研究论文[1]。该工作整合了三个阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）研究队列（深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”AD社区队列[2]、华山医院AD临床队列和北美ADNI队列），全面比较5种不同形式血浆tau生物标志物（p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-tau和NT1-tau）与AD病理特征的关联和诊断性能，并进一步验证了血浆p-tau217在中国人群和西方人群中的诊断性能以及评估疾病进展风险的能力。该研究首次在中国AD人群中揭示了不同血浆tau标志物在AD发病中的动态变化，并建立了适用中国人群的血浆tau标记物阳性阈值，为血液生物标志物在我国AD临床上的应用提供了重要科学依据。

我国现存痴呆症患者近1700万，其中AD痴呆约占70%，已成为严重影响老年人脑健康和生活质量的重大挑战。随着Aβ单抗药物（如Lecanemab、Donanemab）等AD疾病修饰疗法步入临床，精准识别AD早期人群以纳入干预成为关键问题。目前AD临床诊断高度依赖正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）检测，尽管可以最大限度地减少疾病误诊，但其高成本和侵入性限制了在人群筛查和长期随访中的广泛应用。近年来，多种超灵敏血浆tau生物标志物在AD领域的研究中备受关注，尤其血浆p-tau217已展现出与PET影像、CSF标记物结果高度一致的诊断性能。然而，在整个AD发病过程中，这些特异性血浆tau标志物的差异特征尚不明确，特别是缺乏在庞大的中国老龄化人群中的系统性研究，同时也缺少不同背景人群及种族的横向综合评估。

郭腾飞课题组在深圳湾实验室的支持下于2021年5月牵头建立“大湾区老年脑健康计划”(Greater-Bay-Area Healthy Aging Brain Study, GHABS)(ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658)，是粤港澳大湾区首个针对阿尔茨海默病（AD）开展的系统性、前瞻性的AD人群队列研究。GHABS队列采用国际标准化的研究方案，同时充分考虑中国人群特征，整合了认知心理学、生物化学和神经影像等多学科技术，旨在建立揭示中国AD病理特征的AD多模态数据库，为我国AD的早期诊断和精准干预提供科学依据。截至2025年6月，GHABS队列已完成3000余人问卷调查及初筛，入组超过1600位社区志愿者，完成认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容。基于以上高质量的多模态数据，研究团队取得了系列原创成果:

①首次报道了深圳及周边城市社区中老年人的AD发病情况(Alzheimer’s Research & Therapy2024[2])，并基于此揭示了血浆生物标记物和多模态神经影像在我国AD病人发生发展中的演变规律及检测阈值(Molecular Neurodegeneration2024[3]；Alzheimer’s & Dementia2025a[4]；Alzheimer’s & Dementia 2025b[5])；

②揭示了Aβ病理、tau病理、神经免疫、突触损伤等AD病理的演变规律及作用机制(Annals of Neurology2024[6];Alzheimer’s & Dementia2025c[7])，为理解AD发病机制提供科学依据；

③揭示了AD发生发展中的大脑皮层Aβ斑块(European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging2024[8])和tau缠结(Molecular Psychiatry2025[9])影像病理的空间聚集特征及演变规律;

④阐明了AD发生发展中微观和宏观脑结构损伤的演变顺序(Cell Reports Medicine2025[10])。

本研究在前期基础上整合了三个独立的AD人群队列(GHABS、Huashan、ADNI)的数据，共筛选了1085名汉族与高加索裔老年受试者开展研究。团队首先依托深圳湾实验室GHABS社区队列的血液样本，定量评估了五种血浆tau标志物(p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-tau及NT1-tau)，并探究了其与AD大脑皮层Aβ斑块沉积及tau缠结之间的关联。横断面分析显示，p-tau217是首个对皮层Aβ异常积累呈现显著升高的血浆tau指标，其变化早于p-tau181、p-tau231、BD-tau和NT1-tau（图1a-b）。脑体素水平分析进一步证实了p-tau217与Aβ PET成像的相关性强度显著高于其他血浆标志物（图1c-d）。在Aβ PET阳性（Aβ+）个体中，p-tau217同样是最早响应皮层tau缠结聚集的生物标记物，且其与tau PET的相关性最为突出。上述结论在华山医院AD临床队列的血液样本中得到了独立验证。此外，研究者筛选了北美ADNI队列中的四种不同血浆p-tau217检测方案(C2N %p-tau217、ALZpath p-tau217、Janssen p-tau217、Fujirebio p-tau217)及p-tau181指标，进一步证实了在不同种族中血浆p-tau217标志物与AD病理的关联性具有良好的一致性。

图1 血浆tau标志物与Aβ PET的相关性

随后，研究者评估了血浆 tau 蛋白标志物区分Aβ PET与 tau PET 阳性和阴性的效能。受试者工作特征曲线（ROC）分析表明，无论是在社区队列还是在临床队列中，磷酸化 tau 217（p-tau217）对 Aβ PET 阳性的预测效能均显著高于其他血浆 tau 标志物（曲线下面积（AUC）：0.91 和 0.90；图 1a-b）。即使在认知未受损（cognitively unimpaired, CU）个体中，p-tau217 对 Aβ PET 阳性状态的预测也显示出较高的诊断性能（AUC：0.84 和 0.91）。在识别 tau PET 阳性方面，p-tau217 同样在两个中国队列中展现出最优异的性能（AUC：0.97 和 0.92；图 1c-d）。而在 Aβ 阳性（Aβ+）亚组中，血浆 tau 标志物鉴别 tau PET 阳性的能力在社区来源队列与临床来源队列间呈现显著差异，这提示实际应用中的受试者招募策略差异可能影响血液标志物的诊断表现。上述研究结果在北美ADNI队列中也得到了独立验证。

图2 血浆tau标志物区分Aβ PET和tau PET阴阳性的比较

研究者进一步采用血浆p-tau217双临界值策略评估Aβ PET影像的阴阳性状态，将受试者划分为阳性组、阴性组及中间组（基于95%敏感性与特异性）。结果表明，该策略可显著提升Aβ PET阴阳性鉴别准确度，但部分p-tau217检测平台（Janssen与Fujirebio）可能导致较高比例受试者被归类为中间组，即血液生物标志物结果呈不确定性（图3a）。横断面研究显示，中间组基线Aβ PET负荷及內嗅皮层tau PET沉积水平介于阴性组与阳性组之间（图3b-c）。纵向随访数据则表明，中间组呈现与阳性组相近的Aβ PET与tau PET年累积速率，显著高于阴性组（图4a-b），提示该人群可能处于病理快速进展期。Kaplan-Meier生存分析表明，阳性组认知功能下降风险最高，而部分中间组（如ALZpath p-tau217）的认知进展风险亦显著高于阴性组，进一步佐证了较高水平的p-tau217往往提示了较高的发病风险（图4c）。上述发现证实，血浆p-tau217双阈值策略能更精细实现AD高风险人群分层，尤其重要的是，处于中间区域的个体可能代表早期病理积累阶段，或将成为未来治疗干预研究的关键目标人群。

图3 血浆p-tau217双阈值策略评估Aβ PET阴阳性

图4 血浆p-tau217预测AD病理和临床进展

本研究基于多中心多种族队列，系统评估了AD特异性血浆tau生物标志物的性能。通过整合多模态神经影像学与认知评估等多维度指标，证实磷酸化tau217（p-tau217）在识别AD核心病理方面显著优于其他血浆tau标志物。纵向分析进一步凸显了p-tau217在监测疾病进程中的综合优势，其对未来Aβ与tau沉积，以及继发的神经退行性病变和认知功能下降具有强预测效力。研究还表明，采用双阈值策略可显著提升AD诊断及预后判断的准确性，尤其适用于处于“中间区间”的个体——即虽未达到Aβ阳性的生物标志物的判定值，但已呈现早期病理积累与进展。此类人群是未来AD早期干预研究的重点目标人群，而具有高诊断、监测性能的血浆p-tau217为早期干预及临床试验的参与者筛选提供了可靠的参考依据。

课题组副研究员兰国钰博士、硕士生张来红、复旦大学附属华山医院博士生王梦洁、哥德堡大学博士生Fernando Gonzalez-Ortiz为论文共同第一作者。深圳湾实验室郭腾飞特聘研究员、复旦大学附属华山医院谢芳研究员、哥德堡大学Kaj Blennow教授为论文共同通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市优秀科技创新人才培养项目和深圳湾实验室等多项基金的支持。特别感谢参与“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”的每一位志愿者和志愿者家属。论文第一作者兰国钰博士在北京大学医学部完成本科和博士学习，主要致力于神经退行性疾病的生物标志物和病理机制研究，近5年来，以（共同）第一作者身份在Nature Aging(2025)、Alzheimer’s & dementia(2023, 2025a, b)、Molecular Psychiatry(2025)、Annals of Neurology(2022, 2024)、Translational Neurodegeneration(2023)、Glia(2022) 等期刊发表多篇学术论文；获得国家自然科学基金（青年项目）、中国博士后科学基金（特别资助）和深圳市医学研究专项基金（青年项目）的支持。

郭腾飞博士，深圳湾实验室特聘研究员，独立PI（课题组网站：http://guotf-lab.szbl.ac.cn/），针对“AD病理的演变规律及早期诊疗”的关键科学问题，在国家自然科学基金（优秀青年基金、区域联合重点项目和面上项目）、广东省基础与应用基础研究基金（杰出青年基金）、深圳市优秀科技创新人才培养项目（优秀青年基金）和深圳湾实验室等多项基金支持下，在深圳牵头建立 “大湾区老年脑健康计划（GHABS）” AD社区队列，已经完成30余次社区宣讲，4000人次AD早期防护科普，3000余人问卷调查及初筛，已入组超过1600人社区志愿者完成认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容，以社区老人和AD病人为研究对象，使用多模态神经影像（PET/CT和MRI）和生物标记物等技术致力于AD发生发展的演变规律及早期诊疗研究。以通讯作者在AD领域知名期刊Nature Aging、Molecular Neurodegeneration、Molecular Psychiatry、Cell Reports Medicine、Alzheimer’s & Dementia、Annals of Neurology、Biological Psychiatry、Neurology等杂志发表多篇研究论文。欢迎优秀学生和博士后加入团队开展AD诊疗相关研究（邮箱：tengfei.guo@szbl.ac.cn）。

谢芳研究员，博士研究生导师。复旦大学附属华山医院核医学/PET中心副主任。科技部科技创新重大项目（青年科学家项目）牵头人。以通讯作者在Nat Aging、Nat Commun（2篇）、Radiology、Eur Urol、Clin Cancer Res、Mol Psychiatry（2篇）、Alzheimers Dement（10篇）、JNM等杂志发表SCI论文130余篇。

研究团队核心人员合影：兰国钰（二排第一）、张来红（一排第七）、Kaj Blennow (二排第六)、郭腾飞（二排第九）、谢芳（二排第十）

参考文献

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原文信息：

Comprehensive Evaluation of Plasma Tau Biomarkers for Detecting and Monitoring Alzheimer’s Disease in a Multicenter and Multiethnic Aging Population

文章来源|郭腾飞课题组

编辑|鲍 鲍

责编|远 山

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