在第五届中国老年学与老年医学学会转化医学分会年会暨2025年转化医学国际论坛（ICTM 2025）期间，《国际肝病》专访了深圳湾实验室肿瘤研究所所长冯根生教授。当前肝癌免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂虽为重大突破，却面临获益患者有限、副作用较明显等局限，且多数肝癌患者对其反应欠佳，探索新策略成为迫切需求。此次专访中，冯根生教授结合其团队工作，就相关科学问题分享了自己的见解，并对未来转化研究方向进行了展望。

《国际肝病》：当前肝癌免疫治疗的研究大多围绕PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂展开。您报告中提到的这种“不依赖于免疫检查点阻断”的全新策略，其最根本的创新机制是什么？

冯根生教授：PD-1/PD-L1作为免疫检查点抑制剂是肿瘤治疗领域的重大进展，并已获得诺贝尔奖的认可。然而，目前这类治疗仍存在明显局限：仅有少数患者能从中获益，多数患者反应不佳，疗效有限。同时，由于PD-1本身是维持免疫平衡的重要负调控机制，阻断该通路可能带来较大的副作用。

另一方面，大部分肝癌患者对PD-1治疗的反应较差，而且副作用很大。因此亟需探索新的治疗策略。目前该领域的研究主要集中于两方面：一是寻找新的靶点，但相关临床尝试大多未能取得理想效果，许多新靶点的疗效不及PD-1抑制剂；二是通过联合用药提升疗效，虽有一定改善，例如中位生存期延长2~3个月，但进展仍较有限。

因此，关键问题在于如何实现治疗效果的突破。我们在动物实验中发现，通过靶向调节肿瘤微环境，特别是肝脏免疫微环境，能够整体激活肝脏的免疫功能。在临床前研究中，该策略显示出优于PD-1阻断途径的潜力，为肝癌免疫治疗提供了新的方向。

《国际肝病》：目前这项新策略处于研究的哪个阶段？是否已有动物实验或早期临床数据支持其有效性与安全性？

冯根生教授：我们这一策略的发现其实带有一定偶然性。我们原本使用的一种双链RNA免疫调节剂虽具活性，但临床应用中毒性较大。因此，我们最初的目标是将其封装于纳米颗粒中，以实现肝脏靶向递送，从而可以降低给药剂量而减轻毒性。

然而在研究中意外发现，经纳米载体靶向递送后，不仅所需剂量显著降低，且在不联合PD-1抗体的情况下，仍能展现出良好的抗肿瘤效果。这一发现提示，该方法可能代表一种独立于免疫检查点阻断的新治疗路径。

目前，该策略在动物实验中已取得明确成功，显示出良好的有效性与安全性。下一步，我们将积极推进临床转化，进一步验证其在人体中的疗效与安全性。

《国际肝病》：您认为这种新策略在未来临床应用中，更适合作为单一疗法使用，还是与现有的免疫检查点抑制剂等疗法进行联合？

冯根生教授：根据我们在动物实验中的观察，纳米颗粒递送的药物在单独使用时已显示出良好效果；而将其与PD-1抗体联合使用时，并未观察到疗效的进一步提升。因此，从现有数据来看，该策略有望作为单一疗法发挥作用，无需依赖PD-1抑制剂的联合使用。我们计划在后续临床研究中重点探索其作为独立疗法的潜力。

专家简介

冯根生教授

深圳湾实验室

冯根生（GEN-SHENG FENG）教授本科毕业于杭州大学生物系，第二军医大学硕士，印第安纳大学博士。1990至1994年在多伦多儿童医院和Mt Sinai医院进行博士后研究，1994年任印第安纳大学医学院助理教授，副教授；2000年加入圣地亚哥Burnham医学研究所任副教授，教授；2009年成为加州大学圣地亚哥分校（UCSD）终身教授，杰出教授（Distinguished Professor)；2025年8月全职加入深圳湾实验室，任肿瘤研究所所长，资深研究员。

研究主要聚焦于肝癌复发的机理及肝癌免疫治疗新技术的开发。在多伦多大学博士后期间，发现tyrosine phosphatase（SHP2），是分子生物学领域的重大发现，对理解各种干细胞的再生和分化机理具有开创性贡献。课题组近期的工作揭示了经典致癌蛋白在肝脏中的抗癌作用，发现一新的介导细胞间互作的vesicle（intercellsome），并有望研发不依赖于免疫检查点抑制剂的肝癌免疫治疗新方案。

于2015年选为美国科学促进会会士（AAAS Fellow), 2022年获美国华人糖尿病协会成就奖。2023-2024年，任美国华人癌症研究协会主席。2023年当选美洲华人生物科学学会主席。长期担任Nature、Nature Cell Biology等杂志的评审专家以及JBC、MCB、Hepatology等杂志的编委。

文章来源|《国际肝病》编辑部

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