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人物丨唐啸宇:“基因挖矿”发掘高活性海洋来源抗新冠小分子

2022.05.10

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创新终将在我们自己的土地上开花结果。《生命青年说——科学家》系列,我们将对话生命科学各个领域的科学家们,聆听他们的思想和故事,感受科学之美,捕捉创新精神,让更多人热爱并投入到其中。

近日,深圳湾实验室化学生物学研究所特聘研究员唐啸宇受邀参与《生命青年说——科学家》系列访谈,介绍了课题组在微生物天然产物生物合成领域的研究进展,并回顾了自己的科研成长道路。加入深圳湾实验室成为一名优秀的青年PI,在实验室鼓励自由创新的氛围下,他和他的团队将实现更多全新的突破。他说:“要鼓励年轻人去尝试新的方向,拓展眼界,我认为只要你有眼界和高度,又肯花时间,任何人都可以做好科研。”


01

微生物Genome Mining将成为新药开发的重要源泉

唐博士的研究领域主要是微生物天然产物生物合成。微生物天然产物属于天然产物的一个范畴,天然产物是一个非常古老的学科,在我国的中药,这种用煎和煮的方法从各种各样的植物里面提取小分子活性物质给人服下去治病,其实都是天然产物的化学,在我们国家已经有几千年的历史了。

植物要种植,受到环境、产量等的影响,作为药物其来源是个问题,还有一些植物现在可能已经灭绝了。微生物的好处就是它可再生,是一个很好的药物来源。但微生物太小了,一直到一百多年前才开始有人能看见,最有名的当然是青霉素了,弗莱明从真菌里面发现抗菌的青霉素,在世界大战里面就发挥了巨大的作用。

二战以后,很多大公司就发现了这个苗头,开始大量投入,在50年代、60年代全世界就进入一个微生物天然产物的黄金时期。最开始,人们用最传统的方法去找这些微生物天然产物,包括去分菌,提取,活性测试,找到了很多化合物,但到后面用这样的方法就越来越难,重复率也越来越高。随着技术的发展,微生物天然产物又迎来了它的第二春。比如说组学的技术,特别是基因测序的价格越来越低,微生物基因组大规模测序的广泛开展,为天然产物的发现和研究提供了新的研究领域和契机。

“现在我们可以先测序,了解到微生物的基因组上有可能产生哪些蛋白,产生哪些小分子或者是一些新的小分子,然后再去定向发掘,这种就叫做‘基因组挖矿’,Genome Mining。”微生物基因组内的孤儿或沉默途径编码的未知代谢产物将提供更多的天然小分子候选药物。


02

发现高活性海洋来源的抗新冠小分子

海洋微生物天然产物是唐啸宇博士实验室擅长的方向。“最近我们治疗新冠的一个分子刚刚申请了专利,这个分子是我做博后的时候我们的实验室在做的,大概是2012年的时候就开始做了,但一直做了十年都没有做出来。我回来以后就跟导师说我想继续做这个课题,就拿来继续做了,我们当时也不知道这个分子会抗新冠,最早的时候是因为这个分子是抗癌、抗病毒的。去年就西班牙的一个公司发现这个药物是可以抗新冠的。现在全世界在做三期临床实验。它的活性比瑞德西韦好大概30倍左右。”

“因为这个药物它是海洋来源的,很难获得,以前都是从海洋里面提取,我们实验室想用一个比较绿色高效的方法,找到它的基因,然后把它表达出来,再通过一些化学修饰得到最后那个药物分子。这样就大大的缩减它的成本和制造周期。”

人体微生物也是唐博士比较感兴趣的领域。“当时我们是发现了一个细菌,它会产酸导致龋齿,同时它可以产生一个抗生素。这个抗生素可以杀死口腔里面‘好’的细菌,就达到它定植的目的。其实我们就是找到了龋齿的致病小分子,发现‘坏’的分子我们就可以以它为靶点去防治,比如抑制它的合成。”


03

中国要做自己的原创新药,需要基础领域的开创人和长期坚持的投入

“我觉得中国在创新上的差距不是技术上的差距,至少我的领域(微生物天然产物生物合成)里面做研究的水平,其实跟国外已经没有什么区别了。但是我的感觉是,我们很难有那种革命性的东西,能出现一个人领导一个方向。在美国,就会出现一个这样的人,他会把一个方向给领导起来。说不好的叫‘挖坑’,大家去帮他填。但其实这个人就是一个领域的开创者,一旦有人开创了这个方向,就会有很多人去跟着去做。很多诺贝尔奖得主开创一个领域就是这样。”

“还有一个就是长期的投入。我自己观察,美国可能有些机制对开创性的原创研究是有帮助的,他们愿意做一些长期的投资。比如美国的这个NIH(美国国立卫生研究院),申请一个五年的项目,你做到第四年的时候,就可以去申请更新。如果方向有前景,可以再给申请五年,就这样一直滚动下去。在美国有很多那种著名教授他的实验室的经费其实就一个项目。”

相比之下,以往国内的科研考评机制、经费来源等压力,让科学家们付出了更多精力去做短频快的项目,而缺乏了耐心和毅力去做长期的研究,这可能也是我们缺乏“开创者”的原因之一。但如今国内也正在发生变化。

“因为每个国家处在不同的发展时期,美国比我们多走了那么多年。我觉得像我回国以后,我的感受是现在也看到我们国家在这方面有很多变化,比如要十年磨一剑,要坐冷板凳,鼓励大家投入更多经费去做更多这种长期的、开创性的研究等。我觉得这是非常必要的,也是我国掌握核心技术的关键。再者就是需要多学科的合作。现在在深圳湾实验室,也提供了这种不同的方向的实验室在一起合作的氛围。”


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成为科学家始于兴趣,学每个导师身上的精髓

“我并不是大家想象的一开始就打算做科研的人。”唐啸宇博士在偏远山区军工厂长大,但父母给了他非常自由的成长环境。大学期间,他也不算是一个“好学生”,挂过科,也补过考,喜欢玩乐队,没有将精力放在好好学习上。本打算毕业后在大城市找个工作的他,在有机化学实验和生物实验课上,找到了兴趣。“我记得很清楚,第一次跑蛋白胶,当时就看到蛋白我觉得特别有意思”,于是决定去考研。由于之前没在学习上下功夫,第一志愿南京大学落选,调剂去了南京工业大学。但幸运的是,在这里唐博士遇到他科研启蒙导师何冰芳教授。

“何教授没有给我太多限制,只是说给我一个方向,然后我们在一起探讨的时间特别多。我的硕士其实按照国内的标准是蛮成功的,2009年毕业时就已经就是发了三篇SCI文章。”

硕士毕业后,希望去感受不同的文化,唐博士又去了德国图宾根大学、美国Scripps海洋研究所完成了博士、博士后的工作,并且加入合成生物学独角兽公司Ginkgo Bioworks担任研究员科学家。

“我一直运气比较好吧,虽然碰到各种风格的导师,但我学到了不同的东西。比如跟启蒙导师我学会了更细致的做科研,跟后面的导师我学会如何跟学生交流、那种做科研的气质和眼界和自信。还有包括在科研圈生存的这些技巧等等。


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给后来人的建议:要培养自己做科研的眼界

2020年,唐啸宇博士回国加入深圳湾实验室,成为一名优秀的青年PI。“对于自己实验室的学生,我会给他们更多的空间,并且根据每个人不同的能力特点就给他们一些课题。‘每个人的能力高低和特点有所不同,我觉得是给一个不断挑战的过程。”

“我还会给他们一些新的思想。其实我一直认为每个人都可以做科研,关键是你的思想境境界一定要提高,并且能脚踏实地做好眼前的工作。”



文章来源 | 创建Biomedlink