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阿尔茨海默病成因之谜|湾语前沿-科学百问

2022.08.23

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近日,知名学术期刊《科学》(Science)的一篇调查报道将阿尔茨海默病成因之一——“β淀粉样蛋白假说”(“Aβ假说”)再次推向风口浪尖。阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),是一种慢性神经退行性疾病,常发病于老年人群体,其主要症状为记忆力衰减、行为能力退化,乃至完全丧失自主生活能力。目前科学界对AD的致病机制仍未形成清晰结论,也缺乏有效的临床治疗手段。Aβ究竟是一种什么物质?AD患者的脑部发生了怎样的病理变化?早期筛查干预对AD防治的意义是什么?为此,我们采访了深圳湾实验室生物医学工程研究所特聘研究员郭腾飞,就相关问题做逐一解答。



湾豆:Aβ寡聚物是什么?根据目前的研究,其在阿尔茨海默病的形成中发挥了怎样的作用?

郭腾飞:神经元的淀粉样前体蛋白 (APP) 经过β- 和 γ- 分泌酶切割后会产生不同长度的肽段,主要包括40个氨基酸残基的Aβ40和42 个氨基酸残基的Aβ42,它们就是我们常说的β-淀粉样蛋白(Aβ)。这些单体形式的Aβ40、42产生后可能发生聚集从而形成不同形式的Aβ寡聚体,包括二聚体、三聚体、多聚体等等。很多研究已经证实这些寡聚体具有很强的神经毒性,对大脑突触、神经元具有明显的损伤作用。并且,随着疾病的发展,这些Aβ寡聚体还会进一步聚集,形成不溶性原纤维,最终沉积在大脑中,变成淀粉样蛋白斑块,这也是AD最主要的病理性标志物。

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图注:APP蛋白经过β-分泌酶和γ-分泌酶剪切后形成可溶性Aβ40、Aβ42多肽,单体形式的Aβ多肽可自发聚集形成可溶性Aβ寡聚体,可造成神经突触和神经元的损伤。可溶性Aβ寡聚体会继续聚集为Aβ原纤维,最终形成淀粉样斑块在大脑中沉积 (Hefti et al., Trends Pharmacol Sci. 2013. doi: 10.1016/j.tips.2013.03.002.)。


湾豆:阿尔茨海默病还有哪些主要的病理学变化?

郭腾飞:除了Aβ病理之外,AD的另外一个重要的病理特征是神经元纤维tau缠结。tau蛋白是神经元胞内维持微管通道稳定的一种蛋白,当它过度磷酸化之后也会发生错误折叠,形成神经元纤维tau缠结。基于大量的临床观察和试验结果,在多数情况下,AD的发病进程如下:首先大脑皮层会出现异常的Aβ斑块聚集,随后逐渐在颞叶内侧(Medial temporal lobe)形成tau缠结,并逐渐扩展到颞叶内侧以外的其他皮层区域,进而导致大脑结构和功能损伤,最终病人会表现出记忆力下降、执行功能降低、语言功能和视空间功能障碍等一系列的临床症状。


湾豆:造成阿尔茨海默病形成的风险因素有哪些?

郭腾飞:风险因素主要包括以下几个方面:1)遗传因子 (比如APOE 4风险基因;PSEN1,PSEN2, APP等家族式显性突变基因等);2)高龄 (换句话说,年龄越大我们得病的风险越高);3)女性 (与男性相比,女性患阿尔茨海默病的风险更高);4)不良的生活方式 (睡眠不足、抽烟、酗酒、长期缺乏体育锻炼、社交活动匮乏等);5)神经心理相关指标 (焦虑症、抑郁症、易怒症等);6)脑血管风险因素 (高血压、高血脂、糖尿病、微小血管损伤等)。


湾豆:检测阿尔茨海默病的技术手段有哪些,这些手段的优点和不足是什么?

郭腾飞:迄今为止,PET分子显像是AD临床诊断的影像“金标准”,也是目前唯一可在活体大脑中定量分析Aβ斑块和tau缠结异常聚集的前沿影像技术。然而,PET成像价格昂贵而且并非所有医院都具有成像设备。脑脊液生物标记物是临床上诊断AD的常见技术之一,然而脑脊液的抽取也非常繁琐和痛苦。相对于PET显像和腰椎穿刺而言,血液生物标记物具有采样简单、创伤低、无辐射风险且分析成本低等优势,从而成为目前AD诊断方法中的研究热点。


湾豆:深圳湾实验室目前在阿尔茨海默病研究方面的侧重点是什么,项目进展到什么阶段?是否有阶段性成果?

郭腾飞:我们瞄准AD这一重大科学难题与国际前沿,借助团队在生物标记物和PET显像检测早期AD病理特征的新方法,以及对AD病理特征演化规律等取得的的研究基础,结合PET和MRI多模态神经影像技术手段筛选出我国AD临床前阶段病人;并基于此开发可用于AD早期诊断的新型血液生物标记物;结合PET显像、MRI显像以及临床认知评分探究新型血液生物标记物与AD发生和发展的关联,力求在AD的早期临床诊断指标做出突破,为我国的AD早期诊断提供科学依据。目前我们已经初步发现了一些可以有效识别AD早期病人的血液生物标记物,接下来将联合国内多家研究/医学中心进一步验证新型血液生物标记物检测早期AD病人的有效性。


湾豆:怎样看待阿尔茨海默病研究对地区和国家未来发展的重要意义?

郭腾飞:阿尔茨海默病是困扰人类大脑健康的重要原因之一,全人类都无法回避这一重大医学难题。过去十几年,欧美等发达国家已经基于PET显像技术建立了用AD早期检测和跟踪观察的大型AD数据库,为所在国家的AD临床诊断和学术研究提供了强有力的支持,为理解AD的发病特点及演化规律提供了重要的科学依据,并孵化出一系列诊疗新技术。我国是人口大国,目前约有2.6亿左右60岁以上的老年人。然而,我们在以AD为主的大脑神经退行性疾病方面的研究起步较晚,需要不断加强在该领域的研究投入,支持开发原创的分子影像设备及生物标记物,从而降低我国AD早期诊断的成本。在老年人尚未出现显著认知下降之前完成AD高危人群筛选、提前布局早期干预,是应对我国人口老龄化重大战略部署的关键。



来源 | 郭腾飞课题组

编辑 | 鲍 啦

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