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人物 | 李芬芳:在STEM学科边界一路“狂飙”的斜杠女孩

2023.03.10



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李芬芳 特聘研究员

深圳湾实验室 生物医学工程研究所

研究领域:

主要包括生物医学超声空化的流体力学、生物学效应和力学信号转导,微流控中单细胞力学性能分析,探索相关机理并开发超声力学调控技术用于肿瘤和神经系统,以及微流控器件早期检测癌细胞入侵性和药物筛选。



“念大学以前,我并未明确想过要成为一名科学家。我只是一直坚持着做自己喜欢的事情。”李芬芳回想起小时候,相比围观春晚和电视台点歌节目,她更喜欢看爸爸以前的高中读本。从文学历史到数理自然,每本书都是她探索未知、认识世界的钥匙。家人同学笑称她“木讷”,却不知,往往只有足够沉静的心灵,才最为接近这世界深刻不凡的真意。


01  首次跨界

在武汉大学材料物理专业念本科时,因为成绩排名靠前,李芬芳被推荐到了南洋理工大学物理系Claus Dieter Ohl教授的微流控和空化微泡课题组进行博士研究。Ohl教授是一位充满活力的年轻PI,每周五晚上会组织大家一起喝啤酒聊天。然而,一旦涉及到学术问题,Ohl 教授则非常严谨认真。在Ohl教授指导下,李芬芳相继完成了单个空化微泡和惯性微流控等瞬时快速流体对红细胞和癌细胞的高通量力学拉伸实验和数值模拟,并深入研究了微通道中的空化微泡以及连续激光驱动的自发震动的微泡的动力学和热效应。研究过程中,李芬芳和同事发现拉伸红细胞的空化流变学方法应用于癌细胞时作用甚微,通过数值仿真,她们发现了细胞的结构尺寸和是否位于流场边界对其在微通道中受到的流场剪切力影响很大,正好解释了为什么同种方法适用于扁平状的红细胞而不适用于球形癌细胞。于是,他们改用微流控惯性聚焦方法来测试癌细胞,实验得以顺利开展。在Ohl 教授的鼓励下,李芬芳决定毕业后进入美国的Pei Zhong教授实验室继续博士后研究工作。

彼时,生物医学超声正发展成为涵盖成像、调控、治疗等在内的科学研究和医学应用的多功能工具,空化效应(cavitation)在超声治疗中起着重要作用。比如,空化微泡协助冲击波碎结石,协同高强度聚焦超声(海扶刀)消融肿瘤,以及空化微泡协助中低强度聚焦超声打开血脑屏障送药和刺激线虫神经元活动等。然而,在这些新兴应用中,超声和空化微泡在细胞和分子水平的具体作用机理尚未明确。要进一步研究空化微泡在微环境下的物理效应及其细胞水平的生物力学效应,李芬芳过去的空化物理和流体力学背景正好能够派上用场。李芬芳在美国的博后课题是在微流控器件里面培养图案化的贴壁细胞,用微泡射流精准刺激细胞,研究细胞内钙反应的动力学和机制。这样空化微泡-细胞的相互作用能得到很好的控制,有望阐明声穿孔和神经调控应用中涉及到的重要调节信使-细胞钙信号。“科学的道路向来都是崎岖的,保持信心和坚持,沉下心来做好每一步,不断走出自己的舒适区学习新东西非常重要。”从应用物理领域转向生物医学工程领域,这是李芬芳学术生涯中的第一次跨界,前方有大量的生物学知识亟待补充,但随之而来的有无限可能。


02 不积跬步无以至千里

在Pei Zhong实验室,李芬芳和同事们致力于获得可控的微泡-细胞相互作用来同步研究细胞钙反应和细胞膜穿孔,实验设计和操作比较复杂,失败率也较高。养细胞时一旦出现失误,一整周准备微流控器件的努力便会付诸东流,所以每一步都非常关键。在关联细胞内钙反应和细胞穿孔时,李芬芳遇到了成像和图像处理的困难。一筹莫展之际,博士期间自学的Matlab图像处理和编程技能帮到了她。终于,李芬芳从细节处找到解决途径,利用最基础的开源软件micromanager实现了硬件的控制和图像的同步采集,实验取得了重要突破。

过去,领域内并没有对超声引起的不同钙反应进行区分和量化。经过两年多的努力,李芬芳和同事发现,快速钙离子波与细胞破孔有关,慢速钙离子波则跟超声激发细胞膜上的离子通道有关。李芬芳还在细胞膜上加了一些与细胞内部骨架相连的微珠,微泡震动产生的力通过移动微珠可以传导到细胞里面。在不损伤细胞的前提下,细胞产生钙反应的概率明显上升。这一发现对超声神经调控、组织修复等领域均有助益。终于,他们的成果发表在了《美国科学院院刊》PNAS上。 


03  学无止境

第一个博后顺利出站,李芬芳又将目光瞄准了超声神经调控领域。一直以来,光遗传学是研究神经科学的重要工具,但光的穿透深度有限而通常需要植入光纤,会导致组织发炎和自然行为受干扰。无创的神经调控技术无论是对基础神经科学研究还是对治疗神经疾病都至关重要。目前存在的非侵入式的技术包括经颅直流电刺激和经颅磁刺激,但其空间瞄准精度和穿透深度都有限。聚焦超声以声学压力波的形式无创地将机械力传递到体内深处的细胞,根据不同的脉冲方式,可以产生包括热或者力学的多种生物效应。聚焦超声空间分辨率显著优于经颅直流电刺激和经颅磁刺激,比如0.5MHz时空间瞄准精度为3mm。此外,低强度聚焦超声能靶向任何深度的脑部区域。这些特性使其具有很大潜力成为一种无创脑刺激的方法,成为当前一大研究热点。超声被报导能直接激发或者抑制神经元,但作用机制不明确,尤其在细胞和分子水平。原因之一是目前大部分研究采用钙成像,膜片钳记录不可用。膜片钳技术能获得的动作电位和突触后电流的时间分辨率和动态的定量信息是其他技术无法获得的。

拥有超声神经调控所需的学科交叉背景,意识到超声神经调控领域的巨大潜力和自身神经科学方面知识技能的不足,2019年,在顺利获得李光前医学院院长研究基金后,李芬芳加入了神经科学家George Augustine教授实验室进入第二个博士后研究阶段。 

新的博后课题是利用超声刺激高密度神经元培养物,研究突触后电流与递质释放之间的关系。从工程学院进入神经科学实验室,李芬芳需要自学膜片钳以及电生理方面的知识。超声相关的Set-up都要重新采购和搭建整合到已有的仪器上,她只能更努力地白天做实验,晚上恶补神经科学理论。2022年,获得超声神经调控领域的阶段性成果后,李芬芳考虑组建自己的独立实验室。 


04 立足湾区,交叉合作

在一位科研同仁的大力推荐下,李芬芳了解到这所位于粤港澳大湾区的新型研究机构——深圳湾实验室。她登录实验室官网,找到几位相关领域的PI联系方式,主动发邮件沟通。与他们的交流中,李芬芳了解到深圳湾实验室确实有着开放、自由与合作的科研氛围,是一个年轻的、蓬勃发展的科研机构,也是青年科学家开启独立科研事业的好平台。 

李芬芳说:“入职后,我发现深圳湾实验室的职能部门工作确实高效,让科研人员可以集中精力做本职工作。实验室给予了我们较大的支持力度,包括充分的物质基础保障,一流的仪器设施和科研服务平台。科研人员也有充分的自由度和发挥空间去做兴趣驱动的科研。此外实验室PI的研究背景各不相同,为开展交叉学科研究和合作提供了便利条件。”

入职后,除了继续在超声力学调控技术和微流控技术领域进行研究,李芬芳十分积极地与其他PI开展合作,探索研究新的交叉课题。“虽然声遗传学发展较迅速,但目前尚未找到跟光遗传学相媲美的离子通道。我与生理所的张洋老师正在合作研发一种新的离子通道,希望把它engineer到神经元或者其他脑细胞里面,用超声去验证它是否能成为一个普适性的声学敏感离子通道,来实现无创的细胞专一性的声学调控。此项研究有望为神经科学提供细胞特异性的无创的深部脑区刺激方法,为研究和干预神经退行性疾病提供新的工具。”此外,李芬芳还与神经所的张喆研究员合作研发基于人源干细胞分化的血脑屏障芯片,希望借此打造一个人源细胞血脑屏障平台,研究超声打开血脑屏障的机理以及递送药物的参数优化。与体内动物模型相比,李芬芬参与研究的人源细胞血脑屏障平台具有成本低、试验周期短、操作简单等优点,在研究疾病发病机制和药物筛选中有很大潜力。

她始终记得一位俄罗斯同事曾对她说过的话:“Make good use of the resources around you.”在拥有近百支科研团队以及高精尖支撑平台的深圳湾实验室里,眼前的资源与机会无疑是业内一流的。谈及研究目标,李芬芳表示:“我希望在这里尽快建设好自己的研究团队,围绕课题组主要研究方向做出更多原创性的工作和好的科学研究,同时与更多具备物理工程和生物医学交叉研究背景和研究兴趣的小伙伴进行合作攻关,做出能被认可的工作。”


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课题组长简介

李芬芳,2010年本科毕业于武汉大学物理科学与技术学院,2015年于新加坡南洋理工大学物理与应用物理系取得博士学位,2015-2019年在美国杜克大学机械工程与材料科学学院从事博士后科研工作。2019-2021年以LKC Dean’s Postdoc Fellow任职于新加坡李光前医学院。2021年年底加入深圳湾实验室生物医学工程研究所,担任特聘研究员、独立 PI。相关研究成果发表在本领域国际一流期刊上,包括 PNAS、Theranostics、Biophysical Journal、Physical Review Fluids等;研究工作被Phys.org、The Medical News、Scitech Daily、EurekALert! 等科技媒体网站报道。曾获得南洋理工大学博士研究奖学金,主持一项李光前医学院院长研究基金的声学基因控制项目(约 195 万人民币的资助,英国伦敦帝国学院和新加坡南洋理工大学的联合项目, 每年只有一个名额),并担任过空化领域重要国际学术会议的分会主席。主持国家自然科学基金青年项目和广东省自然科学基金面上项目。


荣誉

• 2019-2021  李光前医学院院长博士后研究基金

• 2012  微流体生物医学应用会议最佳海报奖

• 2010-2014  南洋理工大学博士研究奖学金


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文字统筹 | 姬 二 鲍 啦

绘画 | 白 白

视频 | 姬 二 鲍 啦

编辑 | 鲍 啦