科学家云集深圳共探靶向蛋白降解新前沿

湾豆说

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是一项革命性技术，通过对蛋白质稳态系统进行重新编程，来破坏特定的目标蛋白。近年来，TPD技术平台和方法的快速创新和拓展极大地扩展了药物发现的范围，在多种疾病的临床前研究中展现了巨大的治疗潜力，吸引了全球学术界、制药业和投资者的广泛关注。为了促进学术界和产业界不同学科的科学家之间的合作、创新和知识交流，深圳医学科学院（SMART）、深圳湾实验室（SZBL）于2024年11月12日至14日在深圳光明云谷国际会议中心联合主办了SMART 靶向蛋白降解专题研讨会。

参会人员合影

本次研讨会组委会成员包括：深圳医学科学院院长、深圳湾实验室主任、清华大学教授颜宁，斯坦福大学教授、Matchpoint Therapeutics和C4 Therapeutics创始人Nathanael Gray，邓迪大学教授、蛋白质靶向降解中心(CeTPD)主任、Amphista Therapeutics 创始人Alessio Ciulli，北京大学教授、深圳湾实验室化学生物学研究所召集人陈鹏和本草资本合伙人颜士翔。会议邀请了来自世界各地具有不同背景的数十位科学家担任主讲嘉宾，吸引了来自国内外的300余名学者参与，围绕“发现化学与设计”、“分子机制与生物学”和“治疗发展”这三个主题，对TPD领域的成功、新兴趋势与未来挑战进行了深入讨论。

会议伊始，大会共同主席陈鹏教授致开幕词，欢迎大家来到深圳参加本次会议，希望会议能帮助参会者交流最新的研究进展，共同探索学科前沿，促进跨领域的学术对话与合作。

陈鹏教授

拉开会议序幕的是“靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）”专题。PROTAC技术是一种创新的靶向蛋白降解策略，通过小分子嵌合体同时招募靶标蛋白和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的多泛素化进而被蛋白酶体降解。来自都灵大学的Giulia Caron教授介绍了PROTAC分子的“变色龙性(chameleonicity)”，利用这一性质合理优化设计的PROTAC分子能同时实现高水溶性与高渗透性，提高口服生物利用度。来自邓迪大学的Vesna Vetma教授介绍了结构导向设计靶向关键肿瘤靶点KRAS的泛KRAS降解分子，及其用于肿瘤治疗的进展。密歇根大学的王少萌教授介绍了针对难成药靶点STAT3的降解分子开发，以及对STAT3降解抑制肿瘤生长的机制研究。博洛尼亚大学的Maria-Laura Bolognesi教授介绍了对靶向降解寄生虫内源蛋白的探索，期望借此实现寄生虫感染的治疗。Alessio Ciulli教授详细介绍了PROTAC分子诱导底物泛素化结构机制研究的最新进展，揭示了降解复合物中靶标蛋白表面赖氨酸位置对其泛素化效率与降解诱导的重要性。之后，Alessio Ciulli教授还介绍了同时结合多个E3连接酶的降解分子的设计与开发，进一步提高了靶标蛋白的降解效率。来自西奈山伊坎医学院的金坚教授介绍了针对难以通过小分子靶向的“不可成药”靶点的新型PROTAC技术开发，包括桥接PROTAC（Bridged PROTAC）与TF-PROTAC在内，这些技术能通过靶向目标蛋白复合物中的其他成员，或是通过转录因子特异识别的核酸序列诱导靶点蛋白的多泛素化与降解。

进入研讨会第二个专题，多位专家学者围绕“分子胶与邻近效应”做出了精彩报告。来自Elix公司的Tasuku Ishida博士对分子内二价分子胶进行了介绍，不同于传统PROTAC分子，二价分子胶能够同时结合和连接目标蛋白的两个相邻结构域来实现靶向蛋白降解。Nathanael Gray教授介绍了结合邻近化学与分子胶设计的共价分子胶，在保持选择性的同时实现更强的降解效果。Nathanael Gray教授还介绍了利用邻近化学诱导（CIP）扭转细胞内的转录因子功能，通过诱导BRD4与BCL6的连接，启动BCL6下游促凋亡基因的转录，通过转录激活，而非传统的抑制效果来实现对肿瘤细胞的杀伤。TRIMTECH Therapeutics公司的Andrea Testa博士介绍了利用TRIM21蛋白实现特异性降解聚集体形式的靶标蛋白，以及利用这一技术开发针对tau蛋白聚集物的新疗法。令人鼓舞地是，对携带tau蛋白聚集物的老年小鼠进行治疗后，小鼠的神经退行性症状进展减缓，运动功能明显改善。紧随其后，北京生命科学研究所的韩霆教授介绍了结合TRIM21蛋白的分子胶的发现，以及基于这一分子胶的多聚cGAS蛋白选择性降解分子设计。上海科技大学的仓勇教授介绍了GlueXplorer平台，通过表型、蛋白质组学和邻近化学诱导等筛选方法，针对特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。

大会次日首先聚焦“蛋白靶向降解药物的发现与开发”专题。勃林格殷格翰维也纳分公司的Manfred Koegl博士介绍了对短半衰期蛋白开发靶向降解分子的探索与过程中遇到的挑战。来自Genentech公司的Joachim Rudolph博士介绍了靶向染色质重塑复合物SWI/SNF成员SMARCA2/A4蛋白的单价降解分子的开发。佛罗里达大学的郑光荣教授介绍了细胞凋亡调控蛋白Bcl-xL与Bcl-2选择性降解分子的开发与临床研究进展。Arvinas公司的Michael Berlin博士介绍了公司的TPD药物研发管线，并分享了LRRK2蛋白降解药物ARV-102的临床研究进展。Revolution Medicines公司的CMO 林卫分享了靶向激活态RAS的分子胶药物开发。他们设计的RMC-6236药物通过与CYPA蛋白共同结合到GTP结合构象的RAS蛋白，实现激活态RAS的靶向降解，在1b期临床数据中大大延长了胰腺癌（PDAC）患者的生存期。C4 Therapeutics公司的Kate Jackson博士与Mathew Sowa博士分别介绍了靶向BRD9降解药物与靶向BRAF V600突变体降解药物的开发，以及在肿瘤治疗中的研究进展。来自Nurix Therapeutics公司的CSO Gwenn Hansen博士介绍了泛BRAF降解药物的开发与临床研究进展。对比传统的酪氨酸激酶抑制剂类药物，降解药物表现出了更强的肿瘤抑制效果与更广的肿瘤抑制类型。

接下来，研讨会进入“膜蛋白靶向降解”专题。陈鹏教授介绍了基于共价纳米抗体与诱导靶点内吞的细胞穿膜肽所开发的膜蛋白降解技术GlueTAC。基于GlueTAC引入遮蔽肽，又进一步开发了肿瘤微环境原位激活的降解技术ProMPD，减少了降解分子的肿瘤外结合副作用。来自斯克利普斯研究所的吴鹏教授分享了靶向肿瘤细胞去唾液酸化工具，以及通过靶向降解Siglec-7与-9蛋白改变肿瘤微环境的研究工作。Siglec-7与-9蛋白的降解能显著提升T细胞的抗肿瘤免疫活性，延长T细胞记忆，同时提升巨噬细胞的抗原呈递能力，从而控制肿瘤生长。威斯康星大学麦迪逊分校的唐维平教授介绍了抗体偶联tri-GalNAc介导膜蛋白靶向降解的方法，以及利用模块化配体快速合成PROTAC分子库的平台Rapid-TAC。来自复旦大学的鲁伯埙教授分享了基于全新降解机制的蛋白靶向降解技术ERADEC。

会议最终日的专题是“蛋白靶向降解的结构生物学、组学与新构型”。弗雷德·哈钦森癌症中心的Behnam Nabet教授介绍了蛋白降解标签dTAG技术，通过向靶蛋白上融合FKBP12 F36V标签，使得只需要识别标签的单一降解分子即可对不同靶蛋白发挥降解作用。Behnam Nabet教授进一步介绍了利用这一系统发现药物靶点，以及建立肿瘤模型研究靶点生理功能的研究工作。来自华盛顿大学的郑宁教授介绍了分子胶UM171通过六磷酸肌醇辅助，实现CoREST-HDAC1复合物降解的结构机制，深入分析了复合物结构与肿瘤中靶蛋白突变的联系。丹娜法伯癌症研究院的Katherine Donovan研究员介绍了基于高通量蛋白质组学与AI结构预测探索降解分子底物的研究工作。清华大学的饶燏教授介绍了通过靶向降解BRD4蛋白控制相分离，以及基于降解的蛋白质组学分析（DBPP）流程。来自斯坦福大学的张廷虎教授介绍了共价分子胶药物的开发。Cullgen公司的CSO 熊跃博士分享了TRK蛋白降解分子-抗体偶联物的开发，及其在肿瘤与疼痛治疗中的探索。来自国科大杭州高等研究院的谭蔚泓教授分享了核酸适配体组学（Aptomics）的相关工作，介绍了核酸适配体用于细胞筛选、蛋白靶向降解与细胞类型分析的研究。Bio-Techne公司的Hannah Maple博士介绍了共价BromoTag蛋白标签技术。通过对BRD4的BD2结构域及其配体分子的改进，共价BromoTag能够实现对目标蛋白的共价标记与诱导降解。

在会场提问环节中，现场气氛热烈活跃，与会者们展现出了极高的参与热情。每天报告间隙的墙报展示环节也吸引了众多讨论，许多观众与墙报作者进行深入交流，分享彼此的想法与灵感。会议还评选出最佳墙报奖，获奖人和嘉宾合影留念。

会议最后，会议共同主席Alessio Ciulli教授与颜宁教授致闭幕词，感谢所有报告嘉宾的分享与参会者的支持，表达会议上深入交流与探讨的喜悦，以及对未来再次举办会议的期望，SMART靶向蛋白降解专题研讨会圆满落幕。本次会议围绕靶向蛋白降解的技术开发、机制研究以及药物发现、结构优化与临床应用进行了深入交流。值得一提的是，本次SMART研讨会同时邀请了大量学术界和产业界的科学家，其中许多来自高校或研究所的科学家同时也参与企业研发工作或担任科学顾问。得益于此，会议不仅加强了全球科学家之间的学术沟通，更是促进了学术与工业的交流与融合。相信在此次会议的启发下，靶向蛋白降解技术与药物开发将迎来更辉煌的突破与发展。