双金属催化体系具有更广的应用范围和更为高效的协同效果，近年来在有机合成领域发挥着重要作用。在前期研究的基础之上，深圳湾实验室不对称催化团队设想以1,3-双羰基化合物为底物，与手性双氮氧金属催化剂结合形成瞬态手性亲核试剂，在提高反应活性的同时，使其处在手性环境中。与此同时，使用非手性的钯催化剂，在氧化剂的共同作用下实现烯丙基碳氢键的活化，原位形成高活性的烯丙基钯中间体，随后被瞬态手性亲核试剂捕获，希望以高收率、高区域选择性和高立体选择性实现不对称烯丙基碳氢键官能团化反应。
钯催化的直接不对称烯丙基碳氢键官能团化反应具有更高原子经济性和合成经济性，已经成为一类高效构筑碳碳键和碳杂键的有力工具，越来越受到化学工作者的关注。2008年，White等人首次报道了钯催化的不对称烯丙基碳氢键氧酰基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6448）。在此基础之上，化学家们发展手性钯配合物模式和手性抗衡离子模式实现了多种亲核试剂与简单末端烯烃高立体选择性的氧化偶联反应。相比之下，基于瞬态手性亲核试剂策略实现不对称烯丙基碳氢键官能团化尚未有成功的报道。2014年，雷爱文课题组使用非手性钯催化剂与L-脯氨酸相结合的催化体系，实现环基酮与烯丙基苯的偶联反应，遗憾的是只得到了消旋的产物。在烯丙基碳氢键官能团化反应中，碳氢键的断裂往往是反应的决速步骤，而原位形成的高活性烯丙基钯中间体很容易被亲核试剂所捕获，因而会存在很强的背景反应，不利于手性的良好控制。
双金属催化体系具有更广的应用范围和更为高效的协同效果，近年来在有机合成领域发挥着重要作用。在前期研究的基础之上，深圳湾实验室不对称催化团队设想以1,3-双羰基化合物为底物，与手性双氮氧金属催化剂结合形成瞬态手性亲核试剂，在提高反应活性的同时，使其处在手性环境中。与此同时，使用非手性的钯催化剂，在氧化剂的共同作用下实现烯丙基碳氢键的活化，原位形成高活性的烯丙基钯中间体，随后被瞬态手性亲核试剂捕获，希望以高收率、高区域选择性和高立体选择性实现不对称烯丙基碳氢键官能团化反应。
作者首先以β-酮酸酯1a和烯丙基苯2a为标准底物进行条件筛选。当不引入手性双氮氧金属配合物的时候，同样能够以69%的收率得到预期产物，表明该体系存在很强的背景反应（entry 1）。通过细致的条件筛选，采用作者自主发展的手性双氮氧配体L3-TQEt2/Co(BF4)2.6H2O配合物为催化剂，2,5-二叔丁基苯醌为氧化剂，Pd2(dba)3/PPh3为钯催化物种，甲苯作为溶剂，在50 ℃条件下反应，能够以83%收率和91% ee得到目标产物3aa（entry 12）。当使用位阻更大的叔丁酯底物1c，以二氧六环为溶剂，产物3ca的对映选择性达到99% ee （entry 13）。随后，作者又尝试降低催化剂用量至2%，虽然产率略有降低76%，但对映选择性依然可以保持（99% ee, entry 14）。
在最优的反应条件下，作者考察了末端烯烃类底物的适用范围。含有不同取代基的烯丙基苯参与的偶联反应，都能够给出不错的反应结果（3ca-3gl）。当考察β-取代的烯丙基苯2o时，产物3co尽管只有25%的收率，但是ee值可以高达99%。对于1,4-二烯类底物，由于存在3个潜在的反应位点，导致控制区域选择性难度大。在该双金属催化体系下，能够高区域选择性地得到单一产物3cp（4:1 E/Z, 99% ee）。对非活化的末端烯烃底物进行考察时，当采用配体亚磷酸酯P-L2时，该反应表现出良好的兼容性、优异的区域选择性和立体选择性（3cq-3gt）。同时，作者将该催化体系应用于多种天然产物和功能材料分子的后期修饰，都能够顺利地得到目标产物（3gu-3cD）。
随后，作者又对β-酮酸酯底物的适用范围进行考察。对于苯环上连有不同电性取代基的1-茚酮类β-酮酸酯、饱和环状β-酮酸酯以及开链状β-酮酸酯和苯并呋喃酮底物，都能顺利的得到目标产物，ee值最高可以达到99%。遗憾的是，当使用苯并环庚酮类β-酮酸酯时，则只能监测到痕量产物。
与此同时，作者又尝试将亲核试剂换成N-Boc保护的3-芳基氧化吲哚，不仅烯丙基化反应能够顺利进行；还会发生Boc保护基脱除的过程。于是作者又对该反应进行一定的底物扩展。发现对各种取代的烯丙基苯和非活化的末端烯烃，该催化体系均能给出令人满意的结果。随后，作者又尝试了氧化吲哚3位甲基、苄基取代的氧化吲哚以及色氨酸衍生物，也都能以良好的收率和优异的对映选择性得到预期的产物。
作者对反应机理进行了初步探索，氘代-烯丙基苯的动力学同位素效应研究发现KIE值为3.2，表明在反应过程中碳氢键的断裂是该反应的决速步骤，并且是不可逆的过程。通过动力学实验研究，发现反应速率只与Pd物种以及氧化剂有关，也进一步验证了碳氢键的断裂是决速步骤。
在该工作中，不对称催化团队发展了非手性钯物种/手性双氮氧-钴(II)配合物（冯催化剂）协同催化的体系，利用手性瞬态亲核试剂策略，实现了β-酮酸酯与氧化吲哚的不对称烯丙基化反应，同时也是该策略首次应用于钯催化的不对称烯丙基碳氢键官能团化反应。该反应具有广泛的底物普适性，可以构建全碳季碳手性中心。机理研究表明烯丙基碳氢键的断裂为该反应的决速步骤。该策略为实现其它类型的不对称碳氢键官能团化反应提供了一种新思路。
这一成果近日发表在Angewandte Chemie International Edition上（DOI: 10.1002/anie.202115715），北京大学博士后王鸿凯为该文章的第一作者，深圳湾实验室刘杨斌副研究员等为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22001177）、深圳湾实验室启动经费（S201100003）和中国博士后科学基金（2021M690205）的资助。
原文信息：
供稿 | 不对称催化团队
编辑 | 鲍 啦
