2022年2月14日，深圳湾实验室坪山中心李子刚/尹丰课题组与实验室张欣豪研究员合作在Organic Letters杂志上发表了题为“Sulfonium Triggered Alkyne-Azide Click Cycloaddition”的文章。在该项工作中，作者基于课题组对于锍盐的研究基础，发展了锍盐引发的点击化学反应。使得乙炔基锍盐和叠氮化合物在没有催化剂的条件下完成[3+2]环加成反应。
点击化学指的是一类在生理条件下具有高效率和区域特异性的反应。这个概念是Karl B. Sharpless在1998年首创的，随后在2001年报道了铜催化叠氮化合物和炔基环加成“click”反应。由于高浓度铜催化具有明显的细胞毒性，Carolyn R. Bertozzi小组在2004年报道了一种无需催化剂，利用环张力引发的叠氮-炔烃环加成反应，并广泛应用于糖，蛋白质，活细胞，组织和动物等各种生物学研究中。然而，环辛炔合成过程困难，其疏水性更是限制了后续的生物应用。于是本文通过“一锅两步法”简单合成乙炔基锍盐，发现锍盐中心能够激活旁边的乙炔基，实现无铜催化的乙炔基锍盐——叠氮环加成“click”反应。
图1.乙炔基锍盐与叠氮基团反应的代表性结构
图2.不同乙炔基锍盐环加成反应的自由能计算以及前线轨道相互作用
图3.通过乙炔基锍盐环加成反应对A549细胞中的线粒体进行追踪定位
DFT计算表明锍盐中心对该环加成反应起着决定性作用。弯曲的乙炔基锍盐降低了LUMO+1轨道能量，从而降低了与叠氮化合物HOMO轨道的能隙。该方法可以选择性地在生理环境下与叠氮化合物反应。此外，乙炔基锍盐底物易于合成并表现出较好的水溶性和稳定性，细胞毒性可以忽略不计。可以实现纯蛋白的标记以及活细胞中线粒体的追踪成像。
以上工作由北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室坪山中心李子刚教授、坪山中心尹丰研究员与北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室张欣豪研究员共同指导，坪山中心侯占峰和北京大学深圳研究生院王跃娜、万川共同完成实验部分，北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室张欣豪研究员和宋利娟博士完成理论计算部分，坪山中心王蕊博士、仲恺农业工程学院杨冬燕博士、中国医学科学院肿瘤医院深圳分院周子原博士、北京大学深圳研究生院博士生郭小春、深圳湾实验室张亚萍博士、中国医学科学院阜外医院深圳医院秦璇博士等对本文亦做出了重要贡献，以上工作依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，得到了国家科技部、国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会的资助。
原文信息：
Sulfonium Triggered Alkyne-Azide Click Cycloaddition
供稿 | 坪山中心
编辑 | 鲍 啦
