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科研动态|唐啸宇团队及合作者:从人体微生物中发掘影响宿主免疫的天然代谢产物

2022.05.05

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近日,深圳湾实验室化学生物学研究所唐啸宇课题组联合南加州大学李杰教授团队在国际化学生物学重要期刊ACS Chemical Biology上以article 形式在线发表了题为“Identification and biosynthesis of pro-inflammatory sulfonolipids from an opportunistic pathogen Chryseobacterium gleum”的研究论文。本研究报道了从人体微生物中发掘了一类可以调节宿主免疫的鞘脂类小分子化合物,并阐明其生物合成途径中两个关键合成酶。该类型化合物在人体微生物中的发现,为解析人体微生物如何利用小分子代谢产物影响宿主健康和诱发疾病提供突破口,也为人体微生物制药提供候选分子。



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数以万亿计的微生物在人体的各个部位定殖,包括肠道、口腔、皮肤、生殖器官等。其中一些微生物在一定情况下具有致病性,可导致炎症等多种疾病的产生。微生物严重依赖其小分子代谢物与环境进行交流,人体共生细菌也可以通过其代谢物与人体相互作用。然而,科学界对这些分子的结构、功能和生物合成仍然知之甚少。本研究首先通过细胞活性筛选和基于质谱的代谢组学分析相结合的策略,从人体病原菌粘金黄杆菌中发掘了一类结构特殊的磺鞘脂类化合物- sulfonolipids (SoLs,图1)。并采用一维和二维核磁技术鉴定了其中SoL A 和SoL B的结构。研究人员发现这些代谢产物可以诱导细胞产生炎症因子,推测这些代谢物可以在感染过程中引发炎症。随后,研究人员评价了SoL A的促炎活性,结果表明SoL A可以引起多个炎症细胞因子(IL-1α,IL-1ß,IL-6,和 TNFα)表达水平的显著增加;并且还测试了SoL A和脂多糖(LPS)混合样品对炎症细胞因子的影响,结果表明混合样品对IL-1ß和IL-6的影响程度低于LPS单独对IL-1ß和IL-6的影响程度,推测SoL A和LPS可能具有不同的促炎机制 (图2)

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图1. 从人体细菌C. gleum DSM16776中发掘SoLs的工作流程

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图2. SoL A诱导的小鼠巨噬细胞的炎症响应

此外,研究人员采用体内喂养,体外酶催化和共表达等策略表征了参与 SoL 生物合成途径中的两个关键合成酶。其中Cys(Cysteate synthase)可以催化 L-磷酸丝氨酸转化为 L-Cysteate(图3);CFAT(Cysteate Fatty Acyltransferase)可以催化L-Cysteate和脂肪酰基-CoA 之间的缩合。有趣的是,CFAT 对L-Cysteate表现出严格的底物特异性,但并不能以丝氨酸作为底物,后者参与了其他鞘脂的生物合成(图4)

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图3. Cys体外催化 L-磷酸丝氨酸转化为 L-Cysteate

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图4. 两个关键合成酶催化反应的LC-ESI分析结果

随后,生物信息学分析结果表明(图5),Cys和CFAT同源蛋白在不同微生物中的广泛存在,研究人员还表征了其他四株不同来源菌株中Cys和CFAT的功能,其中包括多株肠道厌氧共生菌。这些结果表明SoLs分子在共生微生物中广泛存在,并且参与在微生物-宿主之间相互作用。

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图5. Spt同源蛋白在不同的微生物之间的广泛分布

深圳湾实验室博士后侯路宽博士和暨南大学田海妍教授为该论文并列第一作者,深圳湾实验室唐啸宇特聘研究员和南加州大学李杰教授为本文通讯作者。该研究得到深圳湾实验室启动基金、深圳湾实验室开放基金、NIH、NSF基金的资助以及深圳湾实验室仪器平台的设备支持。

唐啸宇课题组自成立以来以深圳湾实验室为通讯单位在National Science Review、The ISME Journal、Microbiology Spectrum、Science of the Total Environment、ACS Chemical Biology和Biochemistry 等专业生物和化学期刊发表多篇文章,并在Nature Communications、Analytical chemistry、Journal of Natural Products、Bioorganic Chemistry 等杂志合作发表多篇文章。课题组旨在利用生物学、化学、生物信息学和合成生物学等手段,聚焦微生物天然产物和基于天然产物的药物开发,探索微生物代谢与人体健康和疾病间的关系并揭示其分子机理。


原文信息:

Identification and biosynthesis of pro-inflammatory sulfonolipids from an opportunistic pathogen Chryseobacterium gleum



文章来源 | 唐啸宇课题组

编辑 | 鲍 啦

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