资讯中心

资讯中心

资讯中心

科研动态 | 李子刚/尹丰课题组报道治疗乳腺癌的新思路——靶向MTDH/SND1相互作用的多肽抑制剂

2022.09.09

湾豆说.png

近日,深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心(以下简称“坪山中心”)|北京大学深圳研究生院(以下简称“北大深研院”)李子刚/尹丰课题组与普林斯顿大学康毅滨教授合作,利用本课题组开发的末端天冬氨酸交联环化的稳定多肽方法,首次报道了具有较高亲和力、良好细胞穿膜性和血清稳定性的靶向MTDH/SND1复合物的稳定多肽抑制剂,其成果发表在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上,题目为“Structure-based design, optimization and evaluation of potent stabilized peptide inhibitors disrupting MTDH and SND1 interaction”。



乳腺癌仍然是世界范围内女性的的重大健康问题。研究表明,异黏蛋白 (Metadherin, MTDH) 可以促进乳腺癌的发生、转移和治疗抵抗等,成为近年来肿瘤研究的热门靶点之一。

尽管已有很多针对MTDH作用机制的研究,但由于其无序的结构特点和复杂的作用机制,一直以来针对MTDH抑制剂的开发还面临着挑战。

研究发现,MTDH可通过与含有葡萄球菌核酸酶结构域 1 (Staphylococcal nuclease domain-containing 1,SND1) 蛋白相互作用来维持乳腺癌的进展和转移,而利用MTDH/SND1小分子抑制剂破坏 MTDH/SND1 复合物可抑制乳腺癌的生长、转移,并使乳腺癌对化疗敏感,这也说明靶向 MTDH-SND1 复合物具有治疗潜力,并且可以开发破坏相互作用的化合物作为乳腺癌患者的新型治疗剂。

该项工作从MTDH/SND1晶体结构出发,选取MTDH蛋白中与SND1结合的最关键序列作为出发点,设计并优化了一系列基于末端天冬氨酸交联环化的稳定多肽抑制剂,并且通过分子对接研究多肽化合物和蛋白的结合模式。之后通过一系列生化实验的活性评估,得到了两条结合能力和穿膜能力相对较好的多肽MS2D-cyc4和MS2D-cyc6,分子对接结果发现稳定多肽的两个色氨酸(Trp394和Trp401)在结合界面发挥了主导的作用。

除此之外,靠近C端的-Asp-Glu负电氨基酸能增强多肽与SND1蛋白碱性表面的氢键和静电作用。细胞实验证明稳定多肽MS2D-cyc4和MS2D-cyc6可以有效结合SND1蛋白并干扰MTDH/SND1蛋白的互作,从而选择性地抑制三阴性乳腺癌的生长和迁移并引起肿瘤细胞G0/G1细胞周期阻滞。进一步研究表明稳定多肽具有极低的溶血性并能有效抵抗血清中蛋白酶的降解,具有应用于体内研究的潜力。稳定多肽具有极低的细胞毒性,与低剂量的紫杉醇(10 nM)联用之后不仅提高了抗肿瘤治疗效果,还降低了高浓度紫杉醇带来的潜在毒性,也为乳腺癌治疗带来提供了新的思路。

1.png

图1:基于结构的多肽设计和优化示意图。

北大深研院博士研究生陈海灵、詹美苗以及坪山中心刘健博为该论文的并列第一作者,坪山中心|北大深研院李子刚教授、尹丰研究员以及普林斯顿大学康毅滨教授为该论文的共同通讯作者,坪山中心刘志宏博士,普林斯顿大学沈敏洪博士以及北大深研院博士研究生阳芬芳亦对本论文做出了重要贡献。该研究得到了以上工作得到了国家科技部、国家自然科学基金、广东自然科学基金、深圳市科技创新委员会及中国博后科学基金的支持。


原文信息:

Structure-Based Design, Optimization, and Evaluation of Potent Stabilized Peptide Inhibitors Disrupting MTDH and SND1 Interaction



文章来源 | 坪山中心

编辑 | 鲍 啦

欢迎投稿、建议 | media@szbl.ac.cn