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科研动态 | 郭腾飞课题组揭示tau病理介导的突触损伤与神经变性和认知下降的关联

2022.09.19

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2022年9月3日,深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在《神经病学年鉴》(Annals of Neurology)上发表题为“Association of presynaptic loss with Alzheimer's disease and cognitive decline”的文章,阐述了CSF GAP43在AD不同临床和病理阶段的变化情况,以及与Aβ、tau、神经变性和认知下降的相关性,证实了tau病理诱导的突触损伤在AD神经变性和认知下降中的重要作用。课题组博士后兰国钰博士为论文第一作者,郭腾飞研究员为论文通讯作者。



阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见慢性神经退行性疾病,也是造成痴呆的主要病因,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)和tau蛋白异常聚集形成的淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结,可以通过正电子断层扫描(PET)或检测脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中的Aβ42/Aβ40、磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau,p-Tau)进行表征[1, 2]。

突触损伤和功能障碍与AD的发生、发展密切相关,AD患者脑中存在大量突触丢失现象,可能参与后续神经变性和认知功能障碍的进程[3, 4]。生长相关蛋白-43(growth-associated protein-43,GAP43)是一种主要表达于海马和相关皮层的突触前膜蛋白,负责调控大脑轴突生长、突触发生和突触可塑性等过程[5, 6]。已有研究表明,GAP43水平在AD患者海马和前脑皮层等区域中著减少,而在AD患者脑脊液中显著增加[7, 8]。然而,GAP43的异常变化与Aβ、tau病理的关系,以及在神经变性和认知障碍中的作用仍不清楚。

2022年9月3日,深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在《神经病学年鉴》(Annals of Neurology)上发表题为“Association of presynaptic loss with Alzheimer's disease and cognitive decline”的文章,阐述了CSF GAP43在AD不同临床和病理阶段的变化情况,以及与Aβ、tau、神经变性和认知下降的相关性,证实了tau病理诱导的突触损伤在AD神经变性和认知下降中的重要作用。课题组博士后兰国钰博士为论文第一作者,郭腾飞研究员为论文通讯作者。

以往的横断面研究表明,CSF GAP43浓度在轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)和AD患者中显著高于认知正常对照(cognitively unimpaired,CU)[8]。然而,CSF GAP43在AD不同病理阶段的变化情况尚不清楚。仅有一项队列研究发现,有tau病理的MCI患者基线CSF GAP43浓度显著高于无tau病理的MCI患者,与Aβ病理的状态无明显关系[9]。在此项研究中,作者从阿尔茨海默病神经影像学倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)中筛选了731名受试者,均有基线Aβ PET、CSF p-Tau181、CSF GAP43以及纵向核磁共振(MRI)和认知评估数据,其中326名受试者同时有纵向Aβ PET、CSF p-Tau181、CSF GAP43数据。首先,基于临床诊断分组,作者发现,基线CSF GAP43浓度在痴呆患者中显著高于MCI患者和CU组(图1 A)。其次,使用Aβ PET(A±)定义脑中异常的淀粉样斑块沉积,相比于Aβ- CU组,Aβ+ MCI和痴呆(Aβ+/-)患者有更高的基线CSF GAP43浓度(图1 B),而只有Aβ+ MCI组有更快的CSF GAP43增加速率(图2 B)。最后,进一步使用CSF p-Tau181(T±)定义脑中异常的tau病理,作者发现,无论是在认知正常还是认知损伤阶段,基线CSF GAP43浓度和纵向CSF GAP43增加速率在A±/T+组中均显著高于A±/T-组(图1 C, 图2 C)。

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图1 基线CSF GAP43浓度在AD不同阶段的差异

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图2 纵向CSF GAP43浓度变化在AD不同阶段的差异

为了进一步探索Aβ和tau病理对CSF GAP43的独立效应,研究者将Aβ PET和CSF p-Tau181作为变量同时纳入多元回归分析模型。作者发现,在AD不同发展阶段,CSF GAP43与CSF p-Tau181均具有显著的正相关,即使在校正Aβ PET的效应后,二者的相关性仍然存在(图3 B, D, F)。相比之下,在校正CSF p-Tau181的效应后,作者并未观察到CSF GAP43与Aβ PET的任何显著相关性(图3 A, C, E)。以上结果表明:CSF GAP43表征的突触前损伤和tau病理密切相关,而与Aβ病理无明显关联。

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图3 CSF GAP43与AβPET和CSF p-Tau181在AD不同阶段的相关性

突触功能障碍或丢失是AD早期的病理改变之一,可能参与了神经变性过程,并导致认知功能损伤。以往发表的横断面研究表明,在AD临床前期患者中,基线CSF GAP43浓度与皮层厚度、糖代谢水平有关[10]。在此,基于纵向临床队列,作者进一步研究了CSF GAP43与未来海马体积、糖代谢水平和认知功能变化的关系,发现更高的基线CSF GAP43浓度和更快的CSF GAP43增加速率可以预测更快的海马体积萎缩、皮层糖代谢缺失和认知功能下降(图4)。最后,考虑到tau病理和CSF GAP43的密切关系,以及在AD发生、发展中的关键作用,作者使用中介分析研究了tau病理、突触损伤、神经变性和认知损伤的顺序关系,发现CSF GAP43完全介导了CSF p-Tau181对于未来海马体积萎缩和认知下降的影响(图5 A)。综合上述结果,表明:tau病理介导的突触前损伤可能对AD相关的神经变性和认知功能障碍进程十分重要。

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图4 CSF GAP43与海马体积萎缩、皮层糖代谢缺失和认知下降在AD不同阶段的相关性

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图5 纵向CSF GAP43和海马体积萎缩介导了纵向CSF p-Tau181与认知损伤的关系

综上所述,该研究利用ADNI临床队列数据库,揭示了CSF GAP43在AD不同发展阶段的变化情况,以及与Aβ斑块、CSF p-Tau181、海马体积萎缩、皮层糖代谢缺失和认知下降之间的关联。该研究提示了脑内异常tau病理可能是导致突触损伤的关键机制之一,进而可能导致后续的神经变性和认知功能损伤(图5 B),同时脑脊液中的突触前膜蛋白GAP43可能成为表征突触损伤的重要标志物,有助于进一步探索和解释AD发展过程中复杂的神经退行性病变。不足的是,该研究缺乏并未探索除了GAP43以外的突触相关蛋白(例如neurogranin、SNAP25等)的变化,并且仅讨论了相关性,后续仍需通过动物实验等进一步验证研究结论。即使对于AD病理的研究越来越深刻,其复杂的病因和发病机制仍未研究清楚,尤其是AD病理、突触损伤、神经变性与认知功能障碍之间的联系,在未来需要更深入的探索。


参考文献

[1]Jagust W. Imaging the evolution and pathophysiology of Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurosci. 2018;19(11):687–700.

[2]Guo T, Brendel M, Grimmer T, et al. Predicting Regional Pattern of Longitudinal β-Amyloid Accumulation by Baseline PET. J. Nucl. Med. 2017;58(4):639–645.

[3]Chen Y, Fu AKY, Ip NY. Synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease: Mechanisms and therapeutic strategies. Pharmacol. Ther. 2019;195:186–198.

[4]Forner S, Baglietto-Vargas D, Martini AC, et al. Synaptic Impairment in Alzheimer’s Disease: A Dysregulated Symphony. Trends Neurosci. 2017;40(6):347–357.

[5]Neve RL, Finch EA, Bird ED, Benowitz LI. Growth-associated protein GAP-43 is expressed selectively in associative regions of the adult human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. 1988;85(10):3638–3642.

[6]Benowitz L, Perrone-Bizzozero N, Finklestein S, Bird E. Localization of the growth associated phosphoprotein GAP-43 (B-50, F1) in the human cerebral cortex. J. Neurosci. 1989;9(3):990–995.

[7]Bogdanovic N, Davidsson P, Volkmann I, et al. Growth-associated protein GAP-43 in the frontal cortex and in the hippocampus in Alzheimer’s disease: an immunohistochemical and quantitative study. 2000.

[8]Sandelius Å, Portelius E, Källén Å, et al. Elevated CSF GAP-43 is Alzheimer’s disease specific and associated with tau and amyloid pathology. Alzheimer’s Dement.2019;15(1):55–64.

[9]Bergström S, Remnestål J, Yousef J, et al. Multi‐cohort profiling reveals elevated CSF levels of brain‐enriched proteins in Alzheimer’s disease. Ann. Clin. Transl.Neurol. 2021;8(7):1456–1470.

[10]Milà-Alomà M, Brinkmalm A, Ashton NJ, et al. CSF Synaptic Biomarkers in the Preclinical Stage of Alzheimer Disease and Their Association With MRI and PET: A Cross-sectional Study. Neurology 2021;10.1212/WNL.0000000000012853.


原文信息:

Association of Presynaptic Loss with Alzheimer's Disease and Cognitive Decline



文章来源 | 郭腾飞课题组

编辑 | 鲍 啦

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