2022年9月3日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）上发表题为“Association of presynaptic loss with Alzheimer's disease and cognitive decline”的文章，阐述了CSF GAP43在AD不同临床和病理阶段的变化情况，以及与Aβ、tau、神经变性和认知下降的相关性，证实了tau病理诱导的突触损伤在AD神经变性和认知下降中的重要作用。课题组博士后兰国钰博士为论文第一作者，郭腾飞研究员为论文通讯作者。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中最常见慢性神经退行性疾病，也是造成痴呆的主要病因，其主要病理特征为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）和tau蛋白异常聚集形成的淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，可以通过正电子断层扫描（PET）或检测脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的Aβ42/Aβ40、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，p-Tau）进行表征[1, 2]。
突触损伤和功能障碍与AD的发生、发展密切相关，AD患者脑中存在大量突触丢失现象，可能参与后续神经变性和认知功能障碍的进程[3, 4]。生长相关蛋白-43（growth-associated protein-43，GAP43）是一种主要表达于海马和相关皮层的突触前膜蛋白，负责调控大脑轴突生长、突触发生和突触可塑性等过程[5, 6]。已有研究表明，GAP43水平在AD患者海马和前脑皮层等区域中著减少，而在AD患者脑脊液中显著增加[7, 8]。然而，GAP43的异常变化与Aβ、tau病理的关系，以及在神经变性和认知障碍中的作用仍不清楚。
2022年9月3日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）上发表题为“Association of presynaptic loss with Alzheimer's disease and cognitive decline”的文章，阐述了CSF GAP43在AD不同临床和病理阶段的变化情况，以及与Aβ、tau、神经变性和认知下降的相关性，证实了tau病理诱导的突触损伤在AD神经变性和认知下降中的重要作用。课题组博士后兰国钰博士为论文第一作者，郭腾飞研究员为论文通讯作者。
以往的横断面研究表明，CSF GAP43浓度在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD患者中显著高于认知正常对照（cognitively unimpaired，CU）[8]。然而，CSF GAP43在AD不同病理阶段的变化情况尚不清楚。仅有一项队列研究发现，有tau病理的MCI患者基线CSF GAP43浓度显著高于无tau病理的MCI患者，与Aβ病理的状态无明显关系[9]。在此项研究中，作者从阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）中筛选了731名受试者，均有基线Aβ PET、CSF p-Tau181、CSF GAP43以及纵向核磁共振（MRI）和认知评估数据，其中326名受试者同时有纵向Aβ PET、CSF p-Tau181、CSF GAP43数据。首先，基于临床诊断分组，作者发现，基线CSF GAP43浓度在痴呆患者中显著高于MCI患者和CU组（图1 A）。其次，使用Aβ PET（A±）定义脑中异常的淀粉样斑块沉积，相比于Aβ- CU组，Aβ+ MCI和痴呆（Aβ+/-）患者有更高的基线CSF GAP43浓度（图1 B），而只有Aβ+ MCI组有更快的CSF GAP43增加速率（图2 B）。最后，进一步使用CSF p-Tau181（T±）定义脑中异常的tau病理，作者发现，无论是在认知正常还是认知损伤阶段，基线CSF GAP43浓度和纵向CSF GAP43增加速率在A±/T+组中均显著高于A±/T-组（图1 C, 图2 C）。
图1 基线CSF GAP43浓度在AD不同阶段的差异
图2 纵向CSF GAP43浓度变化在AD不同阶段的差异
为了进一步探索Aβ和tau病理对CSF GAP43的独立效应，研究者将Aβ PET和CSF p-Tau181作为变量同时纳入多元回归分析模型。作者发现，在AD不同发展阶段，CSF GAP43与CSF p-Tau181均具有显著的正相关，即使在校正Aβ PET的效应后，二者的相关性仍然存在（图3 B, D, F）。相比之下，在校正CSF p-Tau181的效应后，作者并未观察到CSF GAP43与Aβ PET的任何显著相关性（图3 A, C, E）。以上结果表明：CSF GAP43表征的突触前损伤和tau病理密切相关，而与Aβ病理无明显关联。
图3 CSF GAP43与AβPET和CSF p-Tau181在AD不同阶段的相关性
突触功能障碍或丢失是AD早期的病理改变之一，可能参与了神经变性过程，并导致认知功能损伤。以往发表的横断面研究表明，在AD临床前期患者中，基线CSF GAP43浓度与皮层厚度、糖代谢水平有关[10]。在此，基于纵向临床队列，作者进一步研究了CSF GAP43与未来海马体积、糖代谢水平和认知功能变化的关系，发现更高的基线CSF GAP43浓度和更快的CSF GAP43增加速率可以预测更快的海马体积萎缩、皮层糖代谢缺失和认知功能下降（图4）。最后，考虑到tau病理和CSF GAP43的密切关系，以及在AD发生、发展中的关键作用，作者使用中介分析研究了tau病理、突触损伤、神经变性和认知损伤的顺序关系，发现CSF GAP43完全介导了CSF p-Tau181对于未来海马体积萎缩和认知下降的影响（图5 A）。综合上述结果，表明：tau病理介导的突触前损伤可能对AD相关的神经变性和认知功能障碍进程十分重要。
图4 CSF GAP43与海马体积萎缩、皮层糖代谢缺失和认知下降在AD不同阶段的相关性
图5 纵向CSF GAP43和海马体积萎缩介导了纵向CSF p-Tau181与认知损伤的关系
综上所述，该研究利用ADNI临床队列数据库，揭示了CSF GAP43在AD不同发展阶段的变化情况，以及与Aβ斑块、CSF p-Tau181、海马体积萎缩、皮层糖代谢缺失和认知下降之间的关联。该研究提示了脑内异常tau病理可能是导致突触损伤的关键机制之一，进而可能导致后续的神经变性和认知功能损伤（图5 B），同时脑脊液中的突触前膜蛋白GAP43可能成为表征突触损伤的重要标志物，有助于进一步探索和解释AD发展过程中复杂的神经退行性病变。不足的是，该研究缺乏并未探索除了GAP43以外的突触相关蛋白（例如neurogranin、SNAP25等）的变化，并且仅讨论了相关性，后续仍需通过动物实验等进一步验证研究结论。即使对于AD病理的研究越来越深刻，其复杂的病因和发病机制仍未研究清楚，尤其是AD病理、突触损伤、神经变性与认知功能障碍之间的联系，在未来需要更深入的探索。
参考文献
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[5]Neve RL, Finch EA, Bird ED, Benowitz LI. Growth-associated protein GAP-43 is expressed selectively in associative regions of the adult human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. 1988;85(10):3638–3642.
[6]Benowitz L, Perrone-Bizzozero N, Finklestein S, Bird E. Localization of the growth associated phosphoprotein GAP-43 (B-50, F1) in the human cerebral cortex. J. Neurosci. 1989;9(3):990–995.
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[8]Sandelius Å, Portelius E, Källén Å, et al. Elevated CSF GAP-43 is Alzheimer’s disease specific and associated with tau and amyloid pathology. Alzheimer’s Dement.2019;15(1):55–64.
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[10]Milà-Alomà M, Brinkmalm A, Ashton NJ, et al. CSF Synaptic Biomarkers in the Preclinical Stage of Alzheimer Disease and Their Association With MRI and PET: A Cross-sectional Study. Neurology 2021;10.1212/WNL.0000000000012853.
原文信息：
Association of Presynaptic Loss with Alzheimer's Disease and Cognitive Decline
文章来源 | 郭腾飞课题组
编辑 | 鲍 啦
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