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科研动态 | 钟国才课题组发表新冠病毒潜在动物易感性及抗冠状病毒药物研究进展

2020.09.03

8月26日,深圳湾实验室钟国才课题组与合作者在老牌病毒学期刊《病毒学》(Journal of Virology)在线发表了题为“SARS-CoV-2 and three related coronaviruses utilize multiple ACE2 orthologs and are potently blocked by an improved ACE2-Ig”的研究论文。该研究发现新冠病毒等四种冠状病毒均可使用多种哺乳动物的血管紧张素转换酶2(ACE2)蛋白作为受体感染细胞,提示这些病毒的跨物种传播风险;同时该研究开发了多种人工改造的可溶性ACE2-Ig重组蛋白,对几种冠状病毒感染均具有抑制活性,具有开发为广谱抗冠状病毒药物的潜力。

2019年12月至今,新冠疫情快速发展为全球大流行,已有216个国家报道确诊病例,累计确诊达2485万,确诊死亡病例已超过83万,给全球公共卫生体系和经济发展带来了极大挑战。已有研究发现,冠状病毒具有很广的宿主谱,多种冠状病毒可能以蝙蝠为天然宿主,通过家养动物传播进入人群,不同宿主体内的冠状病毒受体是决定其对冠状病毒易感性的主要因素。新冠病毒(SARS-CoV-2)与2002-2003年爆发流行的非典病毒(SARS-CoV)是近亲,与几年前发现的蝙蝠冠状病毒株(bat-CoV)RaTG13及新近发现的穿山甲冠状病毒(Pangolin-CoV-2020)具有高度的序列相似性,这四种病毒均属于β冠状病毒。已知人呼吸道上皮细胞表面的ACE2蛋白是介导新冠及非典冠状病毒感染的受体。

本研究首先测试了以上四种冠状病毒刺突蛋白受体结合域与多个重要物种ACE2蛋白结合的能力,发现四种病毒蛋白均能识别人、多种家畜(牛、骆驼、马、山羊、绵羊、猫、家兔)以及穿山甲的ACE2蛋白。进一步通过假病毒感染与新冠病毒活病毒感染实验,证实这些物种的ACE2蛋白能够有效介导四种病毒的感染(图1),提示四种病毒具有较广的潜在宿主谱与较高的跨物种传播风险,因此加强防控和开发广谱抗冠状病毒药物具有现实和战略意义。

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图1

所以本研究同时开发了多种人工改造的可溶性ACE2-Ig重组蛋白,通过假病毒感染中和实验证明了ACE2-Ig-v1.1重组蛋白对新冠及其他几种冠状病毒广谱有效。随后在此蛋白基础上改进,获得了假病毒中和活性提高10倍的重组蛋白ACE2-Ig-v3,中和假病毒感染IC50达到100 pM以内,新冠病毒活病毒中和实验也证实了该蛋白的高效抗病毒活性(图2)。目前,测试该蛋白预防及治疗新冠感染的动物体内研究正在紧张进行中。

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图2

综上,钟国才课题组人员在本研究中发现了新冠及其他三种相关冠状病毒的人兽共患风险,并开发出了在细胞水平对这几种冠状病毒广谱有效的蛋白类候选新药,对新冠及相关病毒的防控和新药开发均具有重要意义。

深圳湾实验室的李玉军博士、王海敏、唐小娟及深圳市疾控中心的房师松博士为本文共同第一作者。钟国才博士为本文的通讯作者。

此外,新冠疫情初期,为第一时间向公众分享相关研究进展,钟国才课题组首先于2020年4月10日在国际知名的生物预印本平台bioRxiv在线公布了该研究的核心结果,公布时间早于国内外同类型实验研究。(相关阅读:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.032342v1)

课题组简介

钟国才 特聘研究员

Email: zhonggc@szbl.ac.cn

研究方向:

1.可控型基因治疗平台技术的开发及其在人类疾病中的应用;

2.医学相关病毒(如新型冠状病毒、乙肝病毒等)的分子生物学研究及新型抗病毒药物开发。

成果:

2013-2019年在美国斯克里普斯(Scripps)研究所做博士后/Staff Scientist期间专注于开发新型可控型基因治疗平台技术,以建立更安全、高效的精准基因疗法。在Nature Biotechnology、Nature Chemical Biology、eLife等期刊发表多篇第一兼通讯作者论文,作为主要发明人申请2项国际专利,参与建立基因治疗初创公司Emmune Inc。

此外,2009-2013年在北京生命科学研究所(NIBS)博士后期间,作为主要贡献人之一参与发现了人类乙肝病毒、丁肝病毒及绒毛猴乙肝病毒的细胞受体——钠离子牛黄胆酸共转运多肽(NTCP)。

论文链接:https://jvi.asm.org/content/early/2020/08/21/JVI.01283-20

撰稿 | 钟国才课题组

编辑 | 白 白、远 山