近日，深圳湾实验室化学生物学研究所在高碘试剂理论计算方法研究中取得新进展。研究表明，计算方法中基组的ƒ-functions对于正确地预测高碘试剂参与反应的决速步起到了至关重要的作用，该理论研究可以为实验提供重要指导。相关研究发表于最新一期《计算化学》期刊（Journal of Computational Chemistry）。文章的第一作者为深圳湾实验室助理研究员孙天宇博士。
IBX是一个重要的氧化剂，其反应条件温和、选择性好。IBX参与的醇氧化的过程一般包括两步：（1）高价扭转和（2）还原消除。识别出此反应的决速步具有重要的意义，早期使用MPW1K/LACV3P**的理论研究表明高价扭转是反应的决速步。之后其他的研究使用与LACV3P**相似的基组也得到了相同的结论。此结论与EJ Corey的动力学同位素效应实验不相符。
另一个重要的高碘试剂Togni I已经被成功应用到了药物分子或农药分子的三氟甲基化中。课题组之前的工作表明，Togni I转化为其非环异构体也是经过（1）高价扭转和（2）还原消除这两步。在M06-2X/ aug-cc-pVTZ(-PP)的计算方法下，还原消除也是Togni I异构化的决速步。然而，ƒ-functions对于决速步的确定是否起到决定性的作用还需要进一步的研究。
为研究ƒ-functions的普适性，研究人员使用了def2系列的基组def2-SVP和def2-TZVP去重新研究IBX参与的醇氧化反应和Togni I的异构化反应。
计算方法的选择
与cc-pVDZ(-PP)和cc-pVTZ(-PP)基组相比，def2-SVP和def2-TZVP基组具有相似的收缩轨道成份。研究人员注意到了C、O和I的def2-TZVP基组包含ƒ-functions，但是def2-SVP中没有。在本工作中，M06-2X被选为泛函，因为它被推荐于计算主族元素的热力学和动力学。
IBX的ƒ-functions效应
IBX氧化醇的势能面如图1.1所示。
图1.1 使用def2-SVP、def2-TZVP和aug-cc-pVTZ(-PP)作为基组得到的IBX氧化甲醇的势能面。能量为自由能，单位是kcal/mol。
蓝色和绿色的势能面是用M06-2X/def2-SVP和M06-2X/def2-TZVP方法计算的结果。红色的势能面是用M06-2X/aug-cc-pVTZ(-PP)方法作为标准。使用def2-SVP基组，高价扭转（TS1）被错误地预测成为了反应的决速步。与此相反的，当使用def2-TZVP基组，还原消除被正确地预测为了决速步。上图也表明，def2-TZVP的计算结果可以定性地重复aug-cc-pVTZ(-PP)的结果。与之前的工作结合，我们已经研究了三种不同系列的基组，包括Pople型基组、Dunning相关能基组以及Ahlrich的“def-bases”基组。三种基组都表明ƒ-functions对于正确预测IBX氧化醇反应的决速步起到了至关重要的作用。
Togni I的ƒ-functions效应
Togni I的异构化反应路径如图1.2所示。使用没有ƒ-functions的def2-SVP基组时，高价扭转（TS3）被预测为了反应的决速步。但是使用def2-TZVP基组可以正确预测出还原消除是反应的决速步。再一次，def2-TZVP的计算结果几乎重复了aug-cc-pVTZ(-PP)的结果（图中红色势能面与绿色势能面的能量差在2 kcal/mol以内）。这些结果表明ƒ-functions对于Togni I异构化决速步的正确预测起到决定性的作用。
图1.2 使用def2-SVP、def2-TZVP和aug-cc-pVTZ(-PP)作为基组得到的Togni I异构化的势能面。能量为自由能，单位是kcal/mol。
不同ƒ-functions效应的起源
在上面两个图中，使用def2-SVP基组错误地预测决速步的原因是因为低估了还原消除过渡态（TS2和TS4）的能垒，以及高估了高价扭转过渡态（TS1和TS3）的能垒。从不同基组下产物的能量可以得知，没有ƒ-functions，I-O键和I-C键的键能将被低估，进而拉低过渡态的能垒。与ƒ-functions对还原消除能垒有很大影响相比，ƒ-functions只对Togni I的高价扭转有重要影响，对IBX的高价扭转影响很小。这个不同可以通过两个反应的不同扭转路径来解释。计算结果表明，IBX是通过纬向高价扭转，但是Togni I是通过径向高价扭转。
图1.3 高碘试剂的纬向位置和经向位置。
如图1.4所示，对于IBX的高价扭转，是通过围绕I-Ph键的一个内旋转。在TS1中，-OCH3和=O基团是在纬向位置上，键的长度几乎没有发生改变。NBO分析显示，环内的I-O键是高度离子化的，这种高价扭转不涉及到键的断裂，所以ƒ-functions的影响很小。同时这也解释了为什么TS1的能垒相对较低。
然而，对于Togni I的反应，在高价扭转的过渡态TS3中，CF3基团从纬向位置移动到经向位置。由于CF3基团移向经向位置时要与I原子上的两对孤对电子发生强烈的相互作用，所以过渡态的能垒很高（> 40 kcal/mol），TS3中的I-CF3键距离被拉长了30%。因为I和CF3之间的基组重叠与I-CF3的距离高度相关，所以ƒ-functions对能垒的影响很大。
图1.4 对IBX的过渡态TS1和Togni I的过渡态TS3的NBO分析。
总结
研究人员应用了Ahlrichs的def2-SVP和def2-TZVP基组去研究IBX和Togni I的高价扭转和还原消除这两个步骤。与Pople型基组和Dunning型基组相似，Ahlrichs基组中的ƒ-functions对于正确地预测决速步起到了至关重要的作用。对于IBX和Togni I，ƒ-functions的影响不同，这是由于高价扭转模式的不同导致的。高碘试剂的理论计算研究可以为实验提供重要的指导，希望ƒ-functions效应能够有利于正确地预测高碘试剂参与反应的机理。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcc.26469
供稿 | 化学生物学研究所
编辑 | 白 白、远 山
