3月11日，SCIENCE CHINA Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表了深圳湾实验室肿瘤研究所冯根生研究员撰写的题为“Advancing liver cancer immunotherapy beyond checkpoint blockade”的Insight文章，简要总结了肝癌免疫治疗的现状与困境，并提出了一种不依赖免疫检查点抑制剂的肝靶向免疫治疗新策略。原发性肝癌，是全球癌症死亡的第三大原因。在我国，相当比例的肝癌病例与乙型肝炎病毒感染相关。尽管基础研究投入巨大，但该恶性肿瘤仍缺乏一高效的治疗药物。

困境：现有免疫治疗响应率低、毒性显著

文章指出，以“atezolizumab（抗PD-L1）+bevacizumab（抗VEGF）”和“durvalumab（抗PD-L1）+ tremelimumab（抗CTLA-4）”为代表的免疫联合疗法虽已成为晚期肝癌的一线治疗方案，但患者总体响应率仍然偏低，生存获益有限，且常伴有腹泻、出血、肝功能障碍等治疗相关不良事件。究其原因，现有疗法仍依赖解除免疫抑制通路，而这些通路本身是免疫系统维持稳态所必需的，其干扰虽可带来短期疗效，但难以避免自身免疫毒性。其他免疫治疗靶点的单药探索均未取得理想疗效。这意味着，过去十年的肝癌免疫治疗始终未能跳出“免疫检查点阻断”的框架。

突破：肝靶向递送开启“超越检查点”新路径

那么，肝癌免疫治疗能否超越免疫检查点阻断？冯根生团队给出了新的答案。该团队前期发现，免疫调节剂polyIC（一种双链RNA类似物）联合抗PD-L1抗体可在小鼠肝癌模型中显著抑制肿瘤生长并延长生存期。然而，polyIC的临床应用长期受限于其系统性毒性。为解决这一难题，团队创新性地将polyIC封装于脂质纳米颗粒中，实现肝靶向递送。在小鼠原发和转移性肝癌模型中，polyIC-LNP单药低剂量可强效抑制肿瘤，且无需联用抗PD-L1抗体。这意味着，polyIC-LNP有潜力成为一种独立于免疫检查点抑制剂的单药疗法。

机制：重编程肝脏免疫微环境

研究表明，与游离polyIC不同，polyIC-LNP进入肝细胞后，可诱导持久的I型干扰素信号，扩增CD8 T细胞，实现了对肝脏肿瘤微环境的调控。这一机制不同于现有的免疫检查点阻断策略。

展望：有望成为从基础走向临床的原创肝癌免疫新疗法

尽管仍需在病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝炎等不同病因背景下的肝癌模型中进一步验证，但鉴于polyIC-LNP的作用机制是抑制肿瘤进展，而非预防肿瘤发生，其疗效可能具有“病因非依赖性”。文章最后指出，polyIC-LNP在临床前研究中已展现出良好的安全性和有效性，支持其进入临床试验。这一策略有望成为一个从基础动物模型研究走向临床应用、真正“超越免疫检查点”的原创肝癌免疫疗法。

冯根生研究员

冯根生课题组

原文信息：

Advancing liver cancer immunotherapy beyond checkpoint blockade

课题组网站：

https://www.szbl.ac.cn/research/groups/Gensheng-Feng.htm

供稿|肿瘤所

编辑|鲍 啦

责编|远 山

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