近日，北京生命科学研究所，清华大学生物医学交叉研究院高级研究员黄牛接受邀请参加深圳湾实验室系统与物理生物学研究所系列讲座，作题为“计算化学方法和人工智能模型在早期药物发现中的研究和应用”的学术报告。报告由系统与物理生物学研究所特聘研究员吴超主持。

黄牛研究员多年聚焦在基于物理学原理的计算化学方法的开发和应用领域，包括利用分子对接来进行基于靶标结构的小分子药物筛选，是基础研究和首创新药研发的桥梁性工作。在本期精彩讲座中，黄牛研究员针对从过去计算化学中的算法开发到现在AI大数据模型高速发展的时代大背景下，早期药物筛选和发现的研究进行了深入的探讨和总结。

黄牛研究员在讲座中提到，基于物理学模型的计算化学方法和基于数据的AI模型预测各有各的优缺点，如果可以将两者结合到一起，也许会互相碰撞产生一些有意义的结果，这也正是他近年来研究的重点。在生物大分子结构和功能的研究中，基于物理学模型的计算化学手段长于局部搜索和优化，可以对通过突变以及结构生物学研究推测的蛋白构象变化进行模拟和验证，帮助在原子水平阐明结构和功能之间的关系。例如实验室早年对流感病毒HA（血凝素蛋白）基于PH值的构象变化的研究就是一个典型案例。

与此同时，由于近年来大量生物学靶标结构得到解析，基于靶标结构的虚拟筛选方法的开发和应用成为热点之一。黄牛研究员在此也强调了化学生物学的一个重要研究方向，那就是通过开发新型小分子配体来探讨靶点 “隐形”的功能以及体内生物学活性。他提到在2018年，全球临床成药的小分子靶点仅有601个，到如今也仅有700多个。而目前已经发现的具有独特生物学活性且没有高亲和性小分子配体的靶点有上万个，如果能够高效的利用虚拟筛选的方式在药物开发的早期筛选到有开发潜力的苗头化合物，就可能极大的节省新药早期研发的时间，人力以及金钱成本。

黄牛研究员回顾了近15年以来基于结构的虚拟筛选领域发表的工作，其大部分还是属于锦上添花型（局限在老靶点的研究），缺乏雪中送炭的工作（对新靶点的探索）。但即使是针对老靶点，虚拟筛选还是有较高可能性找到结构新颖的苗头化合物。第一个计算驱动进入三期临床的化合物PRX-00023的研发失败，提示我们对于生物学机制的理解是决定新靶点新结构小分子研发成败的关键。

接着他介绍了2022年11月份日本批准的新冠特效药Ensitrelvir的研发过程。盐野义公司由于对于这类独特结构的化合物有深厚研究基础(针对靶标P2X 嘌呤受体)，在2020年初新冠主蛋白酶的结构解析后，利用虚拟筛选技术搜寻其公司内部化合物库，发现这类化合物可以同主蛋白酶活性位点形成很好的非共价相互作用，快速推动其结构优化和临床前研发，可以说是创造了药物研发历史上的一次奇迹，Ensitrelvir仅用两年多时间完成从立项到批准上市。可见一个丰富多样的筛选化合物库对于新靶点的药物研发是非常重要的。黄牛研究员同时也列举了实验室针对全新生物学靶标，利用虚拟筛选手段寻找小分子配体的部分工作，包括发现老药—entacapone 作为潜在的FTO抑制剂，调控新冠病毒刺突蛋白构象转变的小分子调节剂等。另外，除了针对某个特定靶标筛选配体小分子以外，黄牛实验室也开展了利用反向对接针对特定化合物寻找靶标的工作，发现了能够匹配大麻素受体结合位点的全新结构类型的金属螯合物，扩充了小分子配体潜在的化学空间。除了以上应用工作之外，他还介绍了联合清华大学，国家无锡超算中心开展的对DOCK软件系统优化的工作，在理想状况下利用无锡超算的六百万个神威核组，对接23亿个化合物仅需几十分钟，可以将超大规模虚拟筛选的应用成本降低到普通科研用户可以承担的水平。

在基于数据的AI模型在蛋白-配体结合预测方面的工作，实验室发现了常用于AI预测蛋白-配体相互作用的数据集训练出的模型并不能真正学习到蛋白-小分子相互作用，无法用于预测新靶点或新型结构的小分子。惊讶的是，AI模型学习到了这些常用数据集中的数据偏向，如分子量大小和亲和力之间的相关性。无偏的、高质量的大数据集将是制约AI在新药研发中有效应用的关键因素。

在报告的最后环节，黄牛研究员介绍了在药物设计中如何理解和应用卤键这样的微观相互作用，“遇事不决，量子力学”，分子之间相互作用均可在物理学研究范畴理解和描述，高精度的量子力学计算无疑是研究局部的、小体系中分子相互作用的利器。

黄牛研究员总结道，其实很多计算的研究工作和实验科学可以有更紧密的联系，计算模拟和实验验证的有机统一，对推动计算科学的发展会起到至关重要的作用。 

通过本次讲座，我们了解了计算化学方法和人工智能模型在早期药物发现中的研究和应用的最新进展和挑战，也感受到了黄牛研究员的学术热情和创新精神。我们期待着他的实验室在这一领域的更多突破和贡献。

报告人简介：

黄牛，南开大学物理系学士，美国马里兰州大学博士，加州大学旧金山分校博后。现任职于北京生命科学研究所/清华生物医学交叉研究院，高级研究员。“2013药明康德生物化学研究奖”学者奖，2014年北京市“海外高层次人才”。主要研究方向是发展和应用基于物理学原理的计算化学方法，预测生物大分子和化学小分子之间相互结合自由能，架起基础研究与新药创制之间的桥梁。在国际主流期刊上发表60多篇学术论文，获得或正在申请10项国际新药发明专利。

撰稿 | 侯靖宇 张佳星

编辑 | 鲍 啦

责编 | 远 山

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