近日，由深圳医学科学院（SMART）与深圳湾实验室（SZBL）联合主办的SMART Symposia靶向蛋白降解专题研讨会，获得了美国化学会（American Chemical Society, ACS）旗下学术期刊ACS Chemical Biology的关注。作为此次会议的联合主办方，深圳湾实验室团队受邀于2025年5月16日出版的ACS Chemical Biology正式发表了题为“Targeted Protein Degradation: From Basic Science to Therapeutic Applications”的会议报道。这充分反映了国际学术界对SMART Symposia学术价值的广泛认可，凸显了深圳湾实验室与深圳医学科学院在促进全球跨学科合作、推动学术交流与发展方面的引领作用和深远影响。

深圳湾实验室团队受邀撰写此次会议报道，详细回顾了于2024年11月12日至14日在深圳成功举办的SMART Symposia靶向蛋白降解专题研讨会。此次会议组委会成员包括：深圳医学科学院院长、深圳湾实验室主任颜宁，北京大学教授陈鹏，斯坦福大学教授、Matchpoint Therapeutics和C4 Therapeutics创始人Nathanael Gray，邓迪大学教授、蛋白质靶向降解中心(CeTPD)主任、Amphista Therapeutics 创始人Alessio Ciulli和本草资本合伙人颜士翔。会议汇聚了来自全球学术界和产业界的顶尖科学家，共同探讨蛋白质靶向降解在基础研究与药物研发、临床治疗中的前沿进展。研讨会促进了学术界与产业界的交流合作，助力不同职业阶段的研究人员共同成长。

靶向蛋白质降解（TPD）是诞生于化学和生物学交叉领域的革命性技术，通过重编程细胞内蛋白质稳态系统，实现对特定蛋白质的选择性清除。近年来，以PROTAC和分子胶为代表的TPD技术持续迭代创新，不仅为基础科学研究提供了强大的蛋白功能调控工具，更开辟了药物研发的新范式。随着TPD在多种疾病临床前研究中展现出显著治疗潜力，这一领域已迅速成为全球学术界、医药产业和资本共同关注的焦点。

深圳湾实验室团队在报道中概括了研讨会五个主要议题的亮点和趋势：“邻近诱导技术突破”、“降解靶标多维拓展”、“多组学驱动研发变革”、“机制解析推动设计升级”以及“临床转化突破与挑战”。

01 邻近诱导技术突破

会议讨论了TPD领域在分子设计、平台开发和功能扩展方面的重要创新。会议联合主席Alessio Ciulli教授（邓迪大学）和Nathanael Gray教授（斯坦福大学）分别展示了其团队的最新成果——异源三价降解系统和共价分子胶技术，这些创新显著提高了靶蛋白降解的效率和选择性。此外，模块化降解平台成为讨论热点，如BromoTag/dTAG系统通过工程化蛋白-配体对实现降解精确调控，以及Rapid-TAC技术利用邻苯二甲醛化学实现PROTAC库的高效构建。会议还探讨了TPD技术在邻近化学领域的延伸应用，包括基因转录调控和表观遗传编辑等新兴方向。

02 降解靶标多维拓展

传统TPD技术局限于细胞内单体蛋白降解的范式，本次会议则聚焦拓展降解靶标范围的前沿策略，包括膜蛋白和错误折叠蛋白聚集体等靶点。会议联合主席陈鹏教授（北京大学）系统介绍了其团队开发的GlueTAC技术，该技术通过整合穿膜肽与纳米抗体实现了膜蛋白的高效降解；在此基础上进一步研发的Pro-MPD系统，更创新性地实现了肿瘤微环境响应性的智能降解调控。此外，TRIMTECH公司与北京生命科学研究所团队分别展示了基于TRIM21连接酶的创新应用：选择性清除tau蛋白寡聚体为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了新思路，而靶向致病性cGAS多聚体的降解策略则为自身免疫疾病治疗开辟了新途径。

03 多组学驱动研发变革

多组学技术的整合应用正在革新靶向蛋白降解剂的开发。通过系统性绘制降解剂-靶标相互作用图谱，研究人员能够更高效地发现和优化降解剂分子。上海科技大学团队开发的GlueXplorer平台结合表型筛选与多组学分析，成功鉴定出靶向RNA结合蛋白ELAVL1的新型降解剂。清华大学团队则运用降解导向的蛋白质组分析技术（DBPP），揭示了BRD4蛋白降解调控相分离的分子机制。此外，国科大杭州高等研究院团队开发的核酸适配体组学技术（Aptomics），为降解剂的高通量筛选提供了创新解决方案。这些前沿方法的应用显著加速了TPD领域的药物发现进程。

04 机制解析推动设计升级

TPD分子作用机制的深入解析为下一代药物的理性设计提供了崭新的思路。Elix公司团队提出了“分子内双价胶”概念，通过桥接靶蛋白相邻结构域来稳定其与E3连接酶的瞬时相互作用，而非传统PROTAC的直接E3招募模式，这一突破为TPD分子设计开辟了新路径。华盛顿大学团队通过解析药物UM171与靶蛋白的复合物结构，发现了肌醇六磷酸作为第二分子胶稳定多蛋白复合物的新机制，拓展了对分子胶作用原理的认知。邓迪大学的研究通过结构导向的理性设计，成功开发出能同时靶向13种KRAS突变体的泛KRAS降解剂，其在不同细胞模型中展现的疗效显著优于传统KRAS抑制剂，为攻克这一"不可成药"靶点提供了全新解决方案。

05 临床转化突破与挑战

不仅限于技术创新，TPD也正在实现从基础研究到临床转化的重大跨越，快速崛起为突破“不可成药”靶点的新一代治疗手段。当前全球范围内已有近20项TPD疗法进入临床开发阶段，展现出令人振奋的治疗潜力。本次会议集中披露了多项突破性临床进展：Revolution Medicines开发的分子胶RMC-6236在胰腺癌早期临床试验中表现出良好疗效；Nurix Therapeutics研发的泛BRAF降解剂NRX-0305克服了传统靶向药物的耐药瓶颈。Arvinas创新设计的血脑屏障穿透性LRRK2降解剂ARV-102，为帕金森病等神经退行性疾病提供了全新治疗选择。此外，C4 Therapeutics通过优化药物化学结构显著提升了TPD药物的口服生物利用度，其研发管线中的多个候选分子均展现出优异的药代动力学特性。

报道指出，本次SMART Symposia系列学术会议不仅成为TPD领域创新成果的展示窗口与国际学术对话的重要平台，更为学术界与产业界搭建了沟通合作的桥梁，推动了该领域的协同发展。会议将学术界和产业界的顶尖科学家聚集在一起，围绕前沿技术进展、转化路径及未来合作机遇展开深度探讨。值得注意的是，许多与会科学家兼具高校/研究所科研与企业研发/顾问双重角色，这种持续的跨界创新与合作模式，将加速TPD领域的突破性进展，开启精准治疗的新时代。

深圳湾实验室面向世界科技前沿和人民生命健康，以协同攻克生命健康重大科学难题，实现重大疾病的预防、诊断和治疗为导向，以IT+BT融合及多学科交叉为特色，开展疾病机理、生命信息、创新药物、医学成像等领域研究。此次会议成功吸引国际著名学术期刊报道，彰显了国际同行对深圳湾实验室的认可。未来，深圳湾实验室将继续致力于营造高效的创新体系与蓬勃的创新生态，打造高精尖技术支撑平台，推动创新要素高效配置的转化研究范式，力争成为国际一流的科技创新高地。

参考文献

Zhu, R.; Tang, X.; Zhang, H. Targeted protein degradation: from basic science to therapeutic applications.ACS Chem. Biol.2025, 20 (5), 979–982. DOI: 10.1021/acschembio.5c00067

撰稿|化生所

编辑|鲍文旭

责编|远 山

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