近日，深圳湾实验室许志平课题组与浙大城市学院医学院/深圳湾实验室张凌宵研究员，浙大城市学院医学院曾玲晖教授，中科院过程工程研究所刘瑞田研究员等团队合作在Nano Today杂志发表文章“Amyloid-β/Tau burden and neuroinflammation dual-targeted nanomedicines synergistically restore memory and recognition of Alzheimer’s disease mice”，该研究阐明双靶向纳米药物可有效恢复两种类型阿尔茨海默病小鼠的记忆和认知。

阿尔茨海默病 (AD) ，俗称老年痴呆，是一种进行性和持续性的神经退行性疾病，影响全球约3000-3500万人口。复杂的发病机制是AD的重要特征，包括淀粉样蛋白β（Aβ）聚集、Tau蛋白过度磷酸化、胶质细胞功能障碍和神经炎症等。

在AD发病早期，淀粉样前体蛋白（APP）被β位点APP裂解酶-1（BACE1）裂解产生Aβ，随后Aβ在神经元外聚集成寡聚体产生神经毒性。研究表明，过度累积的Aβ寡聚体不仅导致脑内神经元的大量死亡，还会诱导负责Aβ清除的胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）过度活化产生神经炎症。不仅如此，Aβ寡聚体与糖原合酶激酶3β（GSK3β）协同，能够诱导神经元内的Tau蛋白过度磷酸化和聚集，后者一旦被启动，则能够独立发展来对神经元造成破坏，并进一步诱导胶质细胞功能障碍和神经炎症发生。

临床研究发现，单独地清除Aβ、Tau或神经炎症，对改善AD患者认知与记忆并无明显益处。因此，针对AD复杂的致病机制，多靶点协同治疗是潜在的选择方案。

该工作以团队原创的水滑石（LDH）纳米铝佐剂为递送载体，通过装载从枸杞中提取的一种能同时靶向淀粉样蛋白和神经炎症的天然化合物芦丁（Rutin；具有抗炎、抑制Aβ或Tau聚集的功能）与siRNA药物，构建了能够同时靶向淀粉样蛋白聚集体和神经炎症的双靶向纳米药物。体内研究表明，LDH纳米药物能够同时缓解脑内淀粉样蛋白压力并减轻神经炎症，从而有效促使阿尔兹海默症小鼠认知与记忆功能的恢复（图1）。 

图1 LDH纳米药物同时清除淀粉样蛋白和缓解神经炎症的作用过程

合作团队前期成功制备了一种具有极高生物安全性的LDH纳米铝佐剂，并将其作为疫苗佐剂和免疫调节剂用于肿瘤免疫治疗。本文首次将LDH纳米铝佐剂用于构建多靶点AD纳米药物。通过同时装载Rutin和siRNA（用于沉默BACE1或GSK3β基因）两种药物，并在颗粒表面包覆有血脑屏障（BBB）靶向肽Ang2和神经元靶向肽RVG29，LDH纳米药物能够成功穿透BBB并靶向神经元来发挥作用。

如图2所示，LDH纳米药物在静脉注射后，能够有效穿透BBB并富集在大脑内。在体内研究中，当用LDH纳米药物递送Rutin和BACE1 siRNA至过表达Aβ的APP/PS1 AD小鼠体内时，小鼠脑内的BACE1表达明显下降，同时Aβ表达水平明显降低、神经炎症得到有效缓解、且神经元间的突触明显再生。小鼠行为学评价显示，APP/PS1 AD小鼠在接受治疗后，其认知和记忆得到显著恢复。类似地，当使用LDH纳米药物递送Rutin和GSK3β siRNA至Tau蛋白过表达且高度磷酸化的Tau.P301S AD小鼠体内时，小鼠脑内GSK3β表达、Tau蛋白水平和过度磷酸化等都有效降低，同时神经炎症明显缓解，Tau.P301S AD小鼠的认知和记忆同样得到显著恢复。

图2. LDH纳米药物有效恢复APP/PS1和Tau.P301S AD小鼠记忆和认知

总之，这项研究针对不同类型AD小鼠定制设计的LDH纳米药物，能够同时缓解淀粉样蛋白压力和神经炎症，为多靶点药物缓解AD小鼠认知障碍和记忆损伤的研究提供了重要范式。同时，本研究提供了一种合理的自下而上的双靶点纳米药物的设计策略，为更多的神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）纳米药物的开发提供参考。

这项研究主要由深圳湾实验室兼职研究员/浙大城市学院副教授张凌宵博士、澳大利亚昆士兰大学Fatemeh Movahedi博士和李丽博士、以及中科院过程工程研究所研究生Hou Shengjie和Jia Yingbo等共同完成。深圳湾实验室资深研究员许志平教授和中科院过程工程研究所刘瑞田研究员共同负责了该项目的指导工作。

许志平教授课题组致力于开发多功能纳米药物及其在重大疾病治疗上的应用，欢迎对该领域研究感兴趣的研究生应聘研究助理/博士后的科研岗位。

原文信息：

Amyloid-β/Tau burden and neuroinflammation dual-targeted nanomedicines synergistically restore memory and recognition of Alzheimer’s disease mice

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文章来源 | 医药所

编辑 | 鲍 啦

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