近期，深圳湾实验室分子生理学研究所蔡羽轩课题组和名古屋大学清中茂树教授团队合作，总结了化学遗传学方法在蛋白质研究领域的进展，特别聚焦在通过选择性束缚小分子到靶蛋白上的化学遗传学方法，概述了不同选择性束缚的策略，以及个别策略的优势和局限性，展示了这类型化学遗传学方法如何解决蛋白质研究的重大难题，达到精准解析目标蛋白质的生理功能，并强调了化学遗传学方在揭示治疗疾病新靶点的作用。

人类的生命与健康依赖细胞中上万种不同蛋白质的正常运作，许多的疾病都和蛋白质的功能异常有关，与蛋白质有关的疾病占超过人类死因的六成。

快速且专一的调控细胞中目标蛋白质的活性能解析目标蛋白在特定疾病中所扮演的角色，为疾病的治疗提供新思路，是生物和医学研究不可或缺的手段。传统上，蛋白质快速且专一的调控依赖于药物研发过程中发现的小分子化合物，然而发展专一性的小分子抑制剂或激动剂没有普适性，开发过程通常费力、耗时、费钱，且成功率不高。因此对于尚未被确认能用于疾病治疗标靶的蛋白质，通常也不会有对应的专一性小分子抑制剂或激动剂，造成了一个鸡生蛋还是蛋生鸡的问题。

化学遗传学方法解决了这个困境，透过遗传学手段改造目标蛋白质，使目标蛋白质的功能可以被特别设计过的小分子快速且专一的调控。深圳湾实验室分子生理学研究所蔡羽轩课题组和名古屋大学清中茂树教授团队合作，总结了化学遗传学方法在蛋白质研究领域的进展，特别聚焦在通过选择性束缚小分子到靶蛋白上的化学遗传学方法，2021年6月11日该工作以综述的形式发表在国际著名期刊《化学会评论》（Chemical Society Review）上。

这类方法透过遗传学手段在目标蛋白质上置入一个能用于蛋白质位点特异性修饰的基团（如生物正交官能团），使得带有互补反应基团的小分子能被束缚到目标蛋白上，由于小分子上还带有能调控蛋白活性的基团，因此能快速且专一地调控目标蛋白（如上图）。该综述介绍了不同选择性束缚的策略，以及个别策略的优势和局限性，展示了这类型化学遗传学方法如何解决研究蛋白质的重大难题，达到精准解析目标蛋白质的生理功能，并强调了化学遗传学方在揭示治疗疾病新靶点的作用。

蔡羽轩

特聘研究员

tsai@szbl.ac.cn

个人简介    

2006年获台湾大学学士学位，2008年获瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH）硕士学位，2012年获德国柏林自由大学博士学位，博士期间于马普胶体与界面研究所（MPIKG）从事有机合成，2012-2014在英国医学研究委员会分子生物学实验室（MRC LMB）进行博士后研究，2015-2020年在英国卡迪夫大学化学系建立独立课题组，2018年获得终身教职，于2020年加入深圳湾实验室（SZBL）分子生理学研究所。蔡羽轩博士致力于开发调控蛋白质功能的新技术，应用于解决生命科学领域的重要难题和生物医学应用，取得了一系列创新性的研究成果，以第一或者通讯作者发表SCI论文17篇于Chemical Society Review、Nature Chemistry、Journal of the American Chemical Society、Angewandtge Chemie、Chemical Sicence等国际一流刊物，合计发表论文与专著30余篇，申请美国和欧盟专利1项；目前也是PLOS ONE学术编辑、Frontiers in Chemistry客座编辑、英国高等教育学会会士。（课题组网站：https://tsai-lab.org/）

论文标题：Tethering-based chemogenetic approaches for the modulation of protein function in live cells

内容来源 | 蔡羽轩课题组

编辑 | 鲍 啦