近日，系统与物理生物学研究所李磊博士与合作者在Nature Genetics上发表题为An atlas of alternative polyadenylation quantitative trait loci contributing to complex trait and disease heritability 的研究长文。

该项研究提出了位于基因的3′非翻译区（3′UTR）的选择性多聚腺苷酸化（APA）的遗传变异（3′aQTL）可用来解读新的疾病风险易感位点的理论， 同时发现3′aQTL可以解释大约16.1%的人类复杂疾病和性状差异。该项研究对遗传变异，分子机理与复杂疾病的关联进行了系统分析，为揭示人类复杂性状和疾病病因学提供了新的见解。

该项工作首先改进了一种可直接从标准转录组数据中来检测并定量分析APA的算法DaPars v2。该方法既克服了传统3′末端测序方法应用的局限性，又改进了之前的计算方法只能两两比对等缺点。

利用这个新的算法，李磊博士全面分析了基因型-组织表达项目（Genotype-Tissue Expression，GTEx）中的8277个公共的RNA-seq和基因组数据，发现了大约40万个与APA相关的遗传变异位点并命名为APA数量性状位点(3′aQTL)，使3′aQTL的数量比之前报道的APA相关的位点增加了几个数量级。这些3′aQTL关联的基因共有11613个，占已注释基因的51%，通过遗传力估计分析还发现3′aQTL能解释大约25.2%的APA变异和16.2%的基因表达变异。另外，作者首次构建了人类多组织APA遗传图谱并分析了3′aQTL在各个组织的分布情况。通过多元自适应收缩分析(MASH)发现相对于eQTL，3′aQTL有更强的组织特异性。

为了进一步研究3′aQTL与其他传统mQTLs的区别和联系，作者比较分析了这些分子特征结果表明，不同于eQTL和sQTL主要富集于基因启动子/上游区和剪接区，3′aQTL则显著富集于3′UTR或位于基因下游5kb以内。另外3′aQTL相关的基因也比eQTL相关的基因的3′UTR区域更长，有更显著的调控区域。为了探究其导致APA现象的潜在机制，作者进一步系统分析了3′aQTL与poly(A) 基序（motif），RNA 二级结构和 RNA 结合蛋白（RBP）结合位点的关联，发现3′aQTL可以通过改变这些元件进而影响数与千计的APA现象。有意思的是，在对ENCODE组织的RNA 结合蛋白分析了发现一个APA全新的调控因子LARP4，大约30%的3′aQTL可以通过改变LARP4的结合位点来调节下游基因的APA。这为APA关联的遗传位点提供了一种全新分子调控机制, 同时也为之后发现APA调控因子提供了一个新的角度。

最后，作者还分析了3′aQTL与疾病的关系。通过对23种常见人类疾病和性状与3′aQTL之间是否存在富集性统计分析，发现3′aQTL富集在11.5%的组织/性状中，而eQTL则富集在26.5%的组织/性状中。有意思的是，这其中有9.8%的疾病性状只存在3′aQTL的富集，这其中包括阿茲海默症和类风湿性关节炎. 其次通过共定位分析，发现3′aQTL与大约16.1%的疾病性状相关变异是共定位的，并且与其他QTL(如eQTL，sQTL)有很大的不同, 这揭示这些大多数这些疾病关联的3′aQTL都不直接调控基因表达，可能参与调控mRNA的稳定性，翻译或细胞定位。

该项工作对解释人类复杂疾病风险易感位点有着重要的推动作用，为揭示人类复杂性状和疾病病因学提供了新的方向；并在BioArt 和Trend in genetics上被专家点评。

李磊 

特聘研究员

研究方向：主要从事复杂疾病的生物信息学研究，通过开发和运用新的计算生物学方法，整合多种高通量组学大数据，解析非编码RNA对人类复杂疾病的影响。

研究成果：目前发表论文 30 余篇，累计影响因子>330。其中，影响因子14分以上论文12余篇，7篇发表在Nature，Cell子刊杂志系列。在过去 5 年中，论文共被他引>1000余次，H-index=17。多篇文章被Nature Reviews Cancer, Molecular Cell, F1000, BioArt等撰文推荐或封面报道并申请专利一项。

目前担任Molecular Psychiatry，Nucleic Acids Research等期刊的审稿人与编委，并受邀在多个国际会议包括美国人类遗传学年会作学术报告。

实验室详情参见：http://bioinfo.szbl.ac.cn/

论文标题：

An atlas of alternative polyadenylation quantitative trait loci contributing to complex trait and disease heritability

论文全文：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00864-5

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文章来源 | 李磊课题组

编辑 | 鲍 啦