深圳湾实验室神经疾病研究所郭腾飞课题组近期在Cell Reports Medicine发表了题为“Plasma Growth-Associated Protein 43 Correlates with Synaptic Loss in Alzheimer’s Disease”的研究论文[1]。该研究首先通过对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者脑源性细胞外囊泡进行蛋白质组学分析，继而结合两项中国老年人群队列（深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”AD社区队列[2]、华山医院CPAS临床队列、瑞金医院RJNB-D临床队列）的多模态神经影像与体液生物标志物数据，系统评估了血浆中生长相关蛋白43（GAP-43）作为表征早期突触丢失生物标志物的可行性，以及与AD病理特征、认知障碍的关联，从而为AD血液生物标志物检测体系的建立提供了重要依据。

突触损伤或丢失是多种神经退行性疾病中常见的重要病理特征，与进行性的脑萎缩和认知功能障碍的发生密切相关。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是我国老年人群中最常见的痴呆类型，现存其中AD痴呆患者超过1000万，对患者生活质量及社会照护体系均构成显著负担。临床研究常通过正电子发射断层扫描（SV2A-PET）或脑脊液检测，表征脑内AD相关病理变化。然而，这些方法的高成本和侵入性限制了在人群筛查和长期随访中的广泛应用。近年来，多种超灵敏血浆生物标志物在AD领域的研究中备受关注，但仍缺少有效的外周血突触标志物。

郭腾飞研究员在深圳湾实验室的支持下于2021年5月牵头建立的“大湾区老年脑健康计划（Greater-Bay-Area Healthy Aging Brain Study, GHABS）”（ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658），是粤港澳大湾区首个针对阿尔茨海默病（AD）开展的系统性、前瞻性社区队列研究。GHABS队列采用国际标准化研究方案，同时充分考虑中国人群特征，整合了认知心理学、分子生物学和多模态神经影像等多学科技术，旨在建立符合中国人群特征的AD多模态数据库，为AD的早期诊断和精准干预提供科学依据。截至2025年12月，GHABS队列已完成3000余人问卷调查及初筛，入组超过2000位社区志愿者，完成认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容。基于这些高质量数据，研究团队取得了一系列突破性成果，在JAMA Neurology、Nature Aging、 Cell Reports Medicine、Molecular Neurodegeneration、 Molecular Psychiatry、 Alzheimer & Dementia、Alzheimer’s Research & Therapy、 EJNMMI等期刊发表多篇研究论文。

GAP-43是一种经典的突触前膜蛋白，在神经发育、轴突生长及突触可塑性中起重要作用，被认为是反映突触重塑与完整性的关键分子。团队前期研究[3,4,5]证实，AD患者脑脊液GAP-43异常升高，是表征突触变化的重要标志物。本研究首先提取了来自AD患者与对照组前额叶皮层的脑源性细胞外囊泡（BDEVs），并对其进行蛋白质组学分析（图1）。结果显示，在AD患者的BDEVs中，与突触相关的蛋白质整体呈现下调趋势，而与免疫反应、内质网应激及线粒体代谢相关的蛋白模块则相对上调。其中GAP-43为下调的突触蛋白网络的核心枢纽，与多种突触小泡蛋白（如SNAP-25、SYT7、STX1B、CPLX2等）呈高度正相关，并与APP、tau、FLNA等涉及免疫与代谢过程的蛋白质呈负相关。这些结果表明，脑内GAP-43异常与AD相关的突触损伤、炎症、代谢失衡密切相关。

图1 GAP-43 在AD患者脑源性细胞外囊泡中的蛋白网络特征

随后，研究者整合了两个具有代表性的中国老年人群队列：面向社区的“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”和基于记忆门诊的“华山CPAS临床队列/瑞金RJNB-D临床队列”。共纳入785名汉族老年志愿者。研究团队定量分析了血浆GAP-43与脑脊液标志物及SV2A-PET突触密度成像之间的关系（图2）。结果显示，血浆GAP-43与脑脊液GAP-43呈中度正相关，并与NfL、GFAP 等神经轴索损伤及星形胶质细胞激活标志物显著相关。同时，血浆GAP-43还与基线和纵向SV2A-PET下降显著相关，体素水平分析进一步提示，血浆GAP-43主要与内嗅皮层、海马等脑区突触密度下降有关。以上结果表明，血浆GAP-43升高可以有效反映脑内突触丢失的病理特征，是潜在的外周血突触标志物。

图2 血浆 GAP-43 与脑脊液生物标志物及SV2A-PET的相关性

作者在两个独立队列中均发现，随着年龄的增加，血浆 GAP-43 水平整体呈上升趋势，并且男性参与者的 GAP-43 水平均高于女性；此外，轻度认知障碍（MCI） 和痴呆患者的 GAP-43 水平普遍高于认知正常者（图3）。PET神经影像分析结果显示，血浆GAP-43与Braak I（内嗅皮层）区域tau缠结聚集呈正相关，尤其是在认知正常老年人中）。相比之下，血浆GAP-43水平与大脑皮层Aβ斑块沉积无明显关联。脑结构方面，较高的血浆GAP-43水平与较小的海马体积、更薄的颞叶皮层厚度以及更高的皮层平均弥散度（cMD）相关（图4），表明其与神经退行及微观结构损伤具有一定关联。纵向认知评估显示，基线血浆GAP-43水平较高的个体，在MMSE和记忆测验上的下降速率更快。值得注意的是，这些相关性在认知正常人群中更为显著，提示血浆GAP-43升高更可能反映了疾病早期突触相关的异常变化。

图3 血浆GAP-43的横断面特征

图4 血浆GAP-43与神经退行性变及认知功能下降的关联性研究

本研究基于 AD患者来源BDEVs 蛋白网络和两项中国老年队列的多模态证据，首次系统阐明GAP-43 在 AD 相关突触蛋白互作网络中占据关键枢纽位置，其表达与突触小泡蛋白同步下调，并与免疫及代谢异常密切相关。血浆GAP-43水平能够反映脑内突触密度的降低，且与早期tau病理、脑结构萎缩及微观结构损伤具有一致性；血浆 GAP-43 升高预示更快的突触丢失和认知衰退，其动态变化主要发生在临床前期。血浆 GAP-43 具备检测便捷、成本较低、非侵入性及可重复测量等优势，有望为AD的早期诊断和精准防控提供新的工具和支持。

课题组副研究员兰国钰博士、上海交通大学医学院附属瑞金医院李彬寅主任医师为论文共同第一作者，深圳湾实验室郭腾飞特聘研究员、复旦大学附属华山医院谢芳教授、瑞士洛桑大学医院Kevin Richetin教授为论文共同通讯作者。本项目得到了深圳市优秀科技创新人才培养项目、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳湾实验室和临港实验室等多项基金的支持。特别感谢参与“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”、“中国人临床前期阿尔茨海默病研究队列（CPAS）”和“上海交通大学附属瑞金医院临床队列（RJNB-D）”的每一位志愿者和志愿者家属。论文第一作者兰国钰博士在北京大学医学部完成本科和博士学习，主要致力于阿尔茨海默病的生物标志物和病理机制研究，近5年来，以（共同）第一作者身份在Nature Aging(2025)、Molecular Psychiatry(2025)、Cell Reports Medicine(2025)、Alzheimer's & dementia(2023, 2025a, b)、Annals of Neurology(2022, 2024)、Translational Neurodegeneration(2023)、Glia(2022) 等期刊发表多篇学术论文；获得国家自然科学基金（青年基金C类）、中国博士后科学基金（特别资助）和深圳市医学研究专项基金（青年项目）的支持。

郭腾飞博士，深圳湾实验室神经疾病研究所特聘研究员（课题组网站：http://guotf-lab.szbl.ac.cn/），针对“AD病理的演变规律及早期诊疗”的关键科学问题，在国家自然科学基金（青年基金B类、区域联合重点项目和面上项目）、国家重点研发计划青年科学家项目、广东省基础与应用基础研究基金（杰出青年基金）、深圳市优秀科技创新人才培养项目（优秀青年基金）和深圳湾实验室等多项基金支持下，在深圳牵头建立 “大湾区老年脑健康计划（GHABS）” AD社区队列，已经完成30余次社区宣讲，5000人次AD早期防护科普，4000余人问卷调查及初筛，已入组超过2000人社区志愿者完成认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容，以社区老人和AD病人为研究对象，使用多模态神经影像（PET/CT和MRI）和生物标记物等技术致力于AD发生发展的演变规律及早期诊疗研究。以通讯作者在AD领域知名期刊JAMA Neurology(2025)、Nature Aging(2025)、Molecular Neurodegeneration(2024)、Molecular Psychiatry(2025)、Cell Reports. Medicine(2025a, b)、Alzheimer's & Dementia(2018, 2023, 2024, 2025a, b, c, d, e)、Annals of Neurology(2022, 2023, 2024)、Biological Psychiatry(2021)、Neurology(2020a, 2020b, 2023, 2024) 等杂志发表多篇研究论文，对于理解AD的发病机制及早期诊疗具有重要的科学意义和临床价值。欢迎优秀学生和博士后加入团队开展AD诊疗相关研究（邮箱：tengfei.guo@szbl.ac.cn）。

深圳湾实验室郭腾飞团队成员

参考文献

[1] Lan, G. et al, Plasma Growth-Associated Protein 43 Correlates with Synaptic Loss in Alzheimer’s Disease,Cell Reports Medicine, 2025.

[2] Liu, Z. et al. Pathophysiology characterization of Alzheimer’s disease in South China’s aging population: for the Greater-Bay-Area Healthy Aging Brain Study (GHABS).Alzheimers. Res. Ther., 2024.

[3] Lan, G. et al, Association of Presynaptic Loss with Alzheimer's Disease and Cognitive Decline,Annals of Neurology, 2022, 6 (92).

[4] Lan, G. et al, Presynaptic membrane protein dysfunction occurs prior to neurodegeneration and predicts faster cognitive decline,Alzheimer's & Dementia, 2023, 6 (19).

[5] Shi, D. et al, Presynaptic loss and axonal degeneration synergistically correlate with longitudinal neurodegeneration and cognitive decline,Alzheimer's & Dementia, 2025, 6 (21).

原文信息：

Plasma Growth-Associated Protein 43 Correlates with Synaptic Loss in Alzheimer’s Disease

文章来源|郭腾飞课题组

编辑|鲍 鲍

责编|远 山

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