小的时候有没有玩过一个游戏，一张纸可以对折几次？在目前的世界纪录中，一张纸最多被折叠了13次，高达1.6米的高度。在人体的细胞里有近2米长的DNA，却要被紧凑地塞进直径不到10微米的细胞核中，你会怎么折？别担心，细胞早已雇用了三位专业“打包工”：

尽管三者功能已知，它们如何在时空上交叠协作却困扰学界十余年。例如，在细胞分裂前的黄灯期，三者同时存在——环环和粘粘尚未退场，大力已准备登场。此刻它们如何避免“交通堵塞”？两种黏连蛋白的是否缺一不可？这些问题直接关联基因组稳定性，异常则导致癌症或发育疾病。经过SZBL科学家们研究发现：这些打包工可不是轮班制，而是同场竞技，博弈不断！

2025年2月，SZBL张浩岳团队携手黄恺团队，在Nature 在线发表了最新研究，题为：Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding（张浩岳团队揭示三种SMC复合物如何协同调控染色质折叠）。他们开发出一套“三重可控降解系统”，首次在G2/M期阶段实现了对三种SMC蛋白——环环（extrusive cohesin）、粘粘（cohesive cohesin）、大力（condensin）的独立操控，并通过Hi-C、ChIP-seq、显微成像和理论模拟，全景揭示了染色质折叠的动态机制。

该项研究所采用的三重诱导降解系统

本研究通过正交降解系统（dTag靶向WAPL，mAID靶向Sororin或SMC2）与G2/M阻滞-释放策略（RO-3306阻滞后药物时序处理）的协同设计，首次在有丝分裂染色体上实现了三种SMC复合物的独立操控。这一核心方法解决了它们在S期后天然共存的难题，为解析其动态互作提供了精准的实验体系。

Step 1：大力“清场”，环环的精致结构全线崩盘

在细胞尚未分裂时，环环（extrusive cohesin）像个折纸达人，精细地把DNA这根长线折叠成一个个有规则的小圈——这些染色质环（loops）一个接一个地排列起来，最终形成了结构分明的街区，叫做TADs（拓扑关联域）。TADs就像城市里的功能分区，把基因活动划分得井井有条。折叠的“停靠点”往往由CTCF这位“交通指挥员”设定，他能指引环环在特定位置停下，精准塑造基因组架构。但一到M期，大力（condensin）闪亮登场。他的任务不是维持秩序，而是大扫除！要让染色体快速压缩、整装待发，就得先拆掉这些圈和街区，清空旧结构，为新的折叠方式腾出空间。

张浩岳团队发现，大力一加入，环环辛苦打造的TADs立刻土崩瓦解。Hi-C图谱显示，TAD边界变得模糊甚至完全消失；ChIP-seq结果也证实，RAD21（环环的核心成分）在CTCF等锚点上的信号显著下降。更有意思的是，大力对另一位打包工粘粘（cohesive cohesin）也有类似的清理效果，说明他有一套统一的“清扫流程”，为染色质压缩打好前战。

大力清除环环的基因组定位

Step 2：：环环虽败犹荣，减速挡压做指挥

别看环环在大力面前败下阵来，他可没退出战场，而是悄悄换了打法。当大力独自作战时，染色质像弹簧一样迅速压缩。但只要环环还在，他就像给这跟弹簧套上了一圈圈缓冲垫，显著减缓了压缩节奏。更厉害的是，环环还成了幕后“指挥官”——他会主动把粘粘带到特定位置，一起抵抗大力的压缩推进。

三位打包工不同配置下的染色体形态比较

配置1：仅大力（极度紧缩）；配置2：大力+环环（明显舒展）；配置3：大力+粘粘（轻微舒展）；配置4：大力+环环+粘粘（最舒展状态）

Step 3：粘粘低调上线，幕后掌握折叠尺寸

粘粘虽然没有挤环能力，也不会挂靠在CTCF上，更构不出TADs结构，但可千万别小看他的作用。单打独斗时，粘粘几乎无法主导染色体结构的变化。但只要环环一出现，他立刻变身为“结构调节器”——控制环的扩展范围，避免DNA折得过紧、卷得过长。如图4显示，粘粘能优先抑制那些锚点弱、环大、RAD21信号低的结构，对锚点强、RAD21集中的区域几乎不干扰。这说明他能进行选择性抑制，是折叠节奏里的隐形稳定侠。

粘粘对染色质环的动态调控作用

Step 4：环环遇上粘粘，推还是停？模拟来揭晓

虽然实验揭示了环环与粘粘联手可以限制大力的压缩行为，但当粘粘与环环彼此“相遇”时，会发生什么？是撞停？绕行？还是直接推过去？为了回答这个问题，张浩岳团队找到了同在SZBL的黄恺课题组进行合作，构建了三种可能的模型：

①停滞模型（stalled）：环环被粘粘阻挡，无法前进；

②绕行模型（bypass）：双方各走各路，互不干扰；

③推挤模型（push-through）：环环直接将粘粘推着走。

研究团队对每种模型下形成的环结构进行模拟，并与实验获得的Hi-C数据进行对比后，发现“推挤模型”与真实结果最吻合！结果显示：环环在推进时会把粘粘一路推着向前走，直到CTCF才停下。而这一过程不会干扰到另一条染色单体。这个过程不仅解释了loop的形成机制，也说明了粘粘限制loop扩展的能力从何而来。

这项研究首次揭示了三种SMC复合物在细胞分裂前同台竞争的动态互作模式。他们不是各司其职、互不干涉，而是在分裂前夕展开了一场错综复杂的“空间调控博弈”：

• 大力清除原有结构，开启压缩；

• 环环一边布阵，一边缓压；

• 粘粘低调控场，掌控折叠尺度。

三种SMC复合物的相互作用模式图

三者的角力，构建了染色体从松散到致密的折叠转变过程。而这场“平衡游戏”一旦被打破，就可能引发严重的染色体异常。事实上越来越多的研究表明，染色体异常折叠与多种人类疾病密切相关，比如：

• 德朗热综合征：粘粘定位紊乱导致患儿面容如卡通人物般特殊；

• 21三体综合征：与染色质折叠与分配机制的失调有关；

• 多种癌症也被发现与大力的过度表达密切相关。

而本文对于SMC复合物“互相掣肘又彼此协作”的动态机制的揭示，正为我们提供了一把重新理解这些疾病发生机制的钥匙。是否正是由于SMC三者之间的互作失衡，导致染色体环结构紊乱、折叠方向错误，最终引发结构性变异（如染色体缺失、易位）？这也引出了张浩岳团队更进一步的研究方向：在活细胞中监测三位打包工的现场操作，为设计药物精准修复打包事故提供依据。

每一次精妙的折叠，都是细胞精密的时空计算；每一次默契的协作，都是生命系统高度组织的体现。科学的意义，从不是把世界变复杂，而是用理解，为生命争取更多可能。

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