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杨卡博士/
所/中心

化学生物学研究所

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研究方向

化学生物学、分析化学、药理学

Timeline
研究领域
研究成果
荣誉奖励
媒体报道
招聘信息
代表论文
Timeline
2026 至今
深圳湾实验室 化学生物学研究所

特聘研究员

2022-2026
哈佛医学院

博士后研究员

2020-2022
圣裘德儿童研究医院

博士后研究员

2019-2020
威斯康星大学麦迪逊分校

博士后研究员

2014-2019
威斯康星大学麦迪逊分校

博士

2009-2013
天津大学

学士

研究领域

难成药蛋白缺乏明确的可配体位点、动态调控规律和有效干预工具,是创新药物发现的重要瓶颈。围绕“如何在蛋白质组尺度发现小分子可调控的功能位点并干预蛋白稳态”,课题组形成了“位点发现-机制解析-化学调控”的研究策略。通过应用包括高通量化学蛋白质组学、靶向蛋白降解和生物信息学等技术,课题组重点公关寻找和验证新的药物靶点/位点,探索难成药靶点可配体性以及发现具有治疗疾病的活性小分子。

研究成果

课题组组长杨卡博士以独立一作或共同一作(排名第一)在Cell Chemical Biology、ACS Chemical Biology等国际期刊发表研究论文7篇,并以共同一作(排名二至四)在Cell、Nature Communications、Journal of Medicinal Chemistry等国际期刊发表研究论文7篇,部分成果曾被综述期刊Nature Reviews Drug Discovery给予高亮点评。此外,其还以共同作者在Nature Chemical Biology、Nature Communications、Molecular Neurodegeneration等期刊发表论文20篇。申请人工作五年内引用超1400次,h指数(h-index)达到17(数据来源Google Scholar)。相关工作已获2项美国专利授权。

代表成果一:针对传统活性蛋白质组分析(ABPP)技术在通量、深度及样本量需求上的瓶颈,杨卡博士开发了基于TMT多重标记的高通量ABPP技术(TMT-ABPP)。该技术将样本需求量降低十倍以上,并将单次实验可检测的反应性半胱氨酸位点从约9,000个提升至18,000-24,000个,实现了全蛋白质组范围内共价作用位点的高效、深度解析。利用该平台,申请人成功鉴定了已知药物的非预期脱靶靶点,并绘制了覆盖超5,000个人类蛋白质的反应性半胱氨酸可配体性图谱,为共价药物研发提供了重要资源。另外,申请人还将该方法拓展至活细胞体系,系统揭示了影响半胱氨酸配体结合的关键因素,为ABPP技术的精准应用建立了分析框架。这一系列工作将ABPP从传统的靶点验证工具,发展为可用于化合物库大规模筛选和细胞状态解释的多功能技术体系。

代表成果二:针对常规蛋白质组学仅能提供静态丰度信息、难以解释蛋白异常积累动态来源的局限,杨卡博士建立了结合pulsed SILAC体内代谢标记与多重定量蛋白质组学(TMT/DIA)的蛋白周转分析技术。该技术克服了体内代谢标记定量标准化的技术难题,实现了跨组织、跨脑区的蛋白质及磷酸化修饰位点周转速率的系统比较。通过对小鼠8种外周组织和9个大脑亚区的分析,绘制了涵盖超过11,000个蛋白质的周转图谱。关键发现是,在阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中,Aβ斑块微环境富集的蛋白质普遍存在降解延迟,揭示了蛋白稳态失衡与病理进程的直接联系。该研究为解析神经退行性疾病中蛋白异常的动态机制及发现可干预节点提供了重要的组学依据。

代表成果三:针对传统小分子抑制剂难以有效干预具有非催化或支架功能致病蛋白的问题,申请人聚焦于靶向蛋白降解(PROTAC)技术。首先,杨卡博士开发了针对表观遗传靶点HDAC6的PROTAC降解剂,通过将非选择性抑制剂与E3配体偶联,意外实现了对HDAC6的选择性降解,并进一步优化获得高活性、多功能的降解分子,在骨髓瘤治疗中表现出优越效果。其次,为应对PROTAC设计中缺乏细胞内E3连接酶配体亲和力评价工具的瓶颈,杨卡博士创新性地建立了一种基于靶点竞争的细胞内配体筛选方法,能够简便、高效地评估CRBN配体在生理条件下的结合能力。该系列工作不仅提供了新型高效降解工具和E3配体,更为将致病蛋白从“可抑制”转化为“可选择性降解”的干预策略奠定了设计基础。

荣誉奖励
2024年 哈佛医学院 细胞生物学系纪念Robin Reed旅行资助奖
2019年 威斯康星大学麦迪逊分校 学生研究旅行资助奖
2017年 威斯康星大学麦迪逊分校 药学院Witiak研究生旅行资助奖
2012年 威斯康星大学麦迪逊分校 药学院Resch杰出奖学金
2012年 天津大学 天津大学优秀学生干部
2011年 天津大学 天津大学三好学生
2010年 天津大学 药学院Stork奖学金
2010年 天津大学 浦东发展银行银行奖学金
媒体报道
代表论文

1. Yang K*, Li S, Li B, Richards DM, Dong K, Seneviratne U, Lee W, Iannetta A, Xu H, Gygi P, Qing Y*. Analysis of Confounding Factors in Reactive Cysteine Profiling Reveals Enhanced Chromatin Protein Binding via CDK7 Inhibition by THZ1. ACS Chem. Biol. 2026 (Published ASAP)

2. Li W§, Dasgupta A§, Yang K§, …, Peng J, Liu Y. Turnover atlas of proteome and phosphoproteome across mouse tissues and brain regions. Cell. 2025. 188:1

3. Yarbro JM§, Han X§, Dasgupta A§, Yang K§, …, Peng J. Human and mouse proteomics reveals the shared pathways in Alzheimer’s disease and delayed protein turnover in the amyloidome. Nature Communication. 2025. 16:1533

4. Yang K, Paulo JA, Gygi SP, Yu Q. Enhanced Sample Multiplexing-Based Targeted Proteomics with Intelligent Data Acquisition. Journal of the American Society for Mass Spectrometry. 2024. 35: 2420

5. Yang K, Whitehouse RL, Dawson SL, Zhang L, Martin JG, Johnson DS, Paulo JA, Gygi SP, Yu Q. Accelerating multiplexed profiling of protein-ligand interactions: High-throughput plate-based reactive cysteine profiling with minimal input. Cell Chemical Biology. 2024. 31:565. Highlighted by Nature Review Drug Discovery. 2024. 23:103.

6. Xie H§, Yang K§, Winston-McPherson G, Stapleton D, Keller M, Attie A, Smith K, Tang W. From Methylene Bridged Diindole to Carbonyl Linked Benzimidazoleindole: Development of Potent and Metabolically Stable PCSK9 Modulators. Eur. J. Med. Chem. 2020. 206: 112678

7. Yang K§, Zhao Y§, Nie X, Wu H, Wang B, Almodovar-Rivera CM, Xie H, Tang W. Development of a Cell-based Target Engagement Assay for the Identification of Cell-Permeable Cereblon E3 Ubiquitin Ligase Ligands and Their Application in Targeted Protein Degradation. Cell Chem. Biol. 2020. 27: 866-876

8. Yang K§, Wu, H§, Zhang, Z, Leisten ED, Nie X, Liu B, Wen Z, Zhang J, Cunningham MD, Tang W. Development of Selective Histone Deacetylase 6 (HDAC6) Degrad-ers Recruiting Von Hippel–Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 4: 575-581

9. Wu H§, Yang K§, Zhang Z, Leisten ED, Li Z, Xie H, Liu J, Tang W. Development of Multi-Functional HDAC6 Degraders with Potent Anti-Myeloma Activity. J. Med. Chem. 2019, 621: 7042-7057.

10. Yang K, Song Y, Xie H, Wu H, Wu YT, Leisten ED, Tang W. Development of The First Small Molecule Histone Deacetylase 6 (HDAC6) Degraders. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018. 28(14): 2493-2497.