日前，发现于印度的新冠病毒“德尔塔”变异株，已“攻陷”国家及地区超过130个，而去年12月于秘鲁发现的“拉姆达”变异株也已蔓延至30多个国家和地区，世界卫生组织已将其列为“关切变种”(variant of interest)。面对不断出现的新冠病毒变异株，现今的抗体治疗、疫苗保护还能否应对自如？
近日，深圳湾实验室医药健康技术与工程研究所/清华大学张林琦教授、清华大学生命科学学院与北京市结构生物学高精尖创新中心王新泉教授以及首都医科大学北京佑安医院张彤教授合作，在《免疫学》(Immunity) 杂志发表的一篇文章揭示了突变株对目前抗体治疗以及疫苗保护构成的严峻挑战。
该论文通过研究突变病毒株刺突糖蛋白多个突变位点对中和抗体逃逸机制，以及使用不同物种新型冠状病毒受体（ACE2）的效果，找到突变株在当前抗体药物和血清中和作用下的共性规律。
在这项研究中，研究团队构建了包含3株新冠流行突变株、单点突变或多点突变总计28种假病毒；评估了包含7个临床研究抗体在内的12种中和抗体，以及23份新冠病毒原始株感染者血清（提取自2020年1-2月新冠患者血浆）的中和能力。
研究发现，从受感染和接种个体中分离出的最有效的单克隆抗体往往以刺突蛋白受体结构域（RBD）为靶点，而许多分离出的刺突蛋白N端结构域（NTD）单克隆抗体未能达到100%的中和活性效力。这些结果均表明受体结构域(RBD)抗体对血浆中和的影响更大。
另外受体结构域(RBD)中的某些单个突变倾向于增加中和活性，且这种单个突变减少了与新型冠状病毒受体（ACE2）的结合。因此，这种突变可能将更有利于与抗体结合，而不是与新型冠状病毒受体（ACE2）结合。在恢复期的患者血浆中也发现了类似的结果。
更重要的是，目前团队临床研究中的抗体（P2C-1F11）几乎不受单个突变或三重突变的影响。这为疫苗诱导抗体反应提供了希望，以此为基础设计的疫苗可能对多种变异保持强大的、广泛的中和活性。
此前，张林琦等在《自然》（Nature）发表的研究文章，也提到从新冠感染者细胞中分离出206个受体结构域(RBD)单克隆抗体中筛选出了多种高活性中和抗体。
此外，这项研究还发现，新冠病毒通过突变，增强了入侵小鼠或水貂细胞的能力，但这并不一定等同于病毒会跨物种传播。
研究团队总结称，这些结果表明，在新出现的病毒变种中正在发生抗原转移，这就要求开发通用的治疗和预防干预措施，以保持对所有突变毒株的有效性。这些研究内容对抗体药物的优化、以及下一代疫苗设计提供了关键信息和指导。
该研究获得了国家科技重大专项、国家自然科学基金、深圳市科技创新委员会等支持。
张林琦，该论文通讯作者之一，深圳湾实验室医药健康技术与工程研究所课题组长，清华大学医学院教授，北京协和医学院兼职教授， 清华大学艾滋病综合研究中心主任，全球健康与传染病研究中心主任；2016年当选为非洲科学院院士；曾连续三年获《爱思唯尔》中国“高被引学者”感染和免疫专业第一名。
张林琦课题组（医药健康技术与工程研究所），专注于研究新发突发传染病的致病机理、病毒与免疫系统相互作用关系，研发抗病毒药物、疫苗等。
《免疫学》（Immunity）创刊于1994年，作为Cell Press研究类子刊，近两年的年均Impact Factor超过31，近四年的年均Cite Score为38.5，在免疫学领域具有较大的影响力。
文章来源 | 张林琦团队
编辑 | 鲍 啦
