为加强实验室科研团队建设，支持创新性研究，鼓励交叉融合，深圳湾实验室于2021年启动实施深圳湾学者项目。“深圳湾学者”包括“港湾学者”、“同舟学者”和“启航学者”三个类别，其中，“启航学者”旨在培养和支持一批学术基础扎实、具有突出创新能力和发展潜力的青年学者，促进实验室各研究所/中心学术梯队和科研团队的建设；鼓励原创大胆的科研探索。
北京大学生命科学学院的博士延毕率在90%左右，进去之前，尹丰也没想过自己一定要成为顺利毕业的那一个。“虽然努力了也不一定有回报，但不努力一定不会有。总之两个字，拼了。”她笑笑说。
当时的导师在美国，根据自己的研究方向给尹丰安排了几个课题。做着做着，尹丰感觉不太对劲——这样下去，自己或许离延毕不远了。她咬咬牙，决定增加几个课题。
她一方面按照导师的要求继续现有课题的研究，另一方面积极与其他老师、同学沟通，寻找新的素材和灵感，探索其他的可能性。终于，她在进行基础研究时，针对表观遗传学上发现了两个酶——组蛋白的去甲基化转移酶LSD1和去乙酰化转移酶HDAC1。她发现，原来这两个酶的酶活可以相互影响，共同调控肿瘤干细胞的发生发展。深入研究后，她还发现了组蛋白的去乙酰化转移酶的一个新的组蛋白修饰底物。不到五年时间，这一成果便发表在了分子生物学领域的旗舰刊Molecular Cellular Biology上，成为尹丰博士期间的代表作之一。
按时甚至“超前”毕业，这在别人眼中短短的五年，却是尹丰人生里无数次西西弗斯式的循环：失败、复盘、再爬起来。回忆过去，她认为：“一个人的态度决定他的高度。不论遇到什么困难，也无论结果如何，过程中坚持善始善终和尽善尽美，是我的人生态度。那几年虽然艰辛，但是锻炼了我科研方面的基本功，并且培养了我独立的逻辑思维能力，让我可以在后来的科研生涯中走得比较顺利。”
博士毕业后，尹丰选择去新加坡南洋理工大学从事纳米医学的博士后研究。从细胞表观遗传的机制研究转向纳米材料的应用，对她来说，是一次全新的挑战。
“我非常喜欢乔布斯，他不仅是一位成功的企业家，还是一位优秀的思想家和教育家。每当遇到困难，我都会想起他对事业的热爱，以及他在困难面前锲而不舍、百折不挠的精神。”博后阶段，尹丰充分利用自身的细胞生物学技术，将不同学科融合，与导师和同事们密切合作，从一无所知到熟练制备和修饰多种无机纳米材料，最终完成了多种无机纳米材料运载体的制备，并且拓展了这些材料的生物医学应用。“虽然开局艰难，但这为我后期从事化学生物学应用和多肽生物医学研究奠定了扎实的基础。”尹丰说。
2015年，尹丰回到北京大学深圳研究生院，进入李子刚教授课题组学习稳定多肽方法学，并进行多肽生物医学的研究。得益于多年来在细胞生物学以及纳米医学方面的积淀，尹丰在多肽药物研究领域越来越得心应手。多肽类分子有很多优点，譬如，多肽分子对于靶点有较高的结合力与选择性，相对于小分子类药物具有更小的脱靶效应。而且，多肽在体内的代谢产物为氨基酸，可以最大限度的降低毒性。同时，多肽类药物相对于生物大分子类药物具有成本更低、免疫原性更弱的优点，由于其较小的分子尺寸，也更加容易穿透组织。
然而，多肽的成药性仍然存在巨大挑战：例如，多肽类分子一般由天然氨基酸组成，因而容易被蛋白酶识别降解，体内稳定性差；多肽类分子在体内会很快地被肝脏和肾脏代谢，其药动学性质差；多肽类分子的口服生物利用度和细胞穿透性也同样受到其自身生物物理性质的限制。传统的多肽类药物由于氨基酸残基数目有限，无法有效形成复杂二级结构，在生理溶液中有很高自由度并呈无规则线性状态，不仅降低了其特异性，还容易被蛋白酶所降解。
上世纪八十年代以来，化学家通过各种化学修饰手段，将参与多种蛋白-蛋白相互作用的二级结构单元提取出来进行修饰，不仅通过稳定它们的二级构象来模拟原始蛋白质的相互作用，更重要的是通过修饰可以使得这些蛋白质二级结构单元具备穿透细胞膜的能力，进而靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用，大大拓展了分子靶向的化学空间。通过总结稳定多肽发展中的优劣势，在李子刚老师的指导下，尹丰和同事们迅速发展了“手性诱导螺旋概念”、“光引发巯基-炔关环策略”、“TD末端天冬氨酸策略”、基于锍盐的“胞内可还原的硫盐双修饰策略”等，并且成功应用到了生物医学研究当中：在疾病相关重要靶点的蛋白互作研究中，针对表观遗传学重要靶点HDACs、LSD1、USP30等开发了稳定多肽调节剂，为抗癌多肽药物的研究提供了新的思路和基础（Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65, 18, 12188–12199；ACS Chemical Biology, 2022, 17, 3, 521-528；Autophagy, 2022, 18(9):2178-2197；Journal of medicinal chemistry, 2022, 65, 1, 876-884；Cancer Research, 2019, 79(8): 1769-1783）；在核酸药物递送的研究中，开发出了全球最短的稳定9肽递送体系（ACS Nano, 2022, 16, 11, 19509–19522；Materials Horizons, 2018, 5(4): 745-752），能够高效递送核酸药物或者肿瘤新抗原肽有望突破LNP的技术壁垒；同时该条多肽兼备了免疫佐剂的特性，有匹配多种疫苗类型（乙肝疫苗、流感疫苗、代庖疫苗等）的应用潜能，极具临床转化的可能性。目前该项目已完成了临床前数据整合，正在积极推动临床试验申请。
工作中的尹丰（左一）
2019年，尹丰加入深圳湾实验室，成为坪山生物医药研发转化中心的中坚力量。目前，由她负责的两个多肽项目已经取得了可喜的阶段性成果：
（1）新型环肽核素偶联药物。目前，正电子成像逐渐成为评估病灶情况，诊断肿瘤进展与状态的重要工具，为重疾提供影像学研究依据。正电子类放射性核素的核心评估准则是稳定性、受体亲和力、成像信号。基于此，尹丰带领项目组开发了全新的环肽体系，并将其应用于构建商品化二硫键多肽的类似物，目前，多条新型环肽在临床前测试中展现出优于二硫环肽的肿瘤归巢能力和药代动力学性质。通过与正电子发射核素和治疗核素结合，开发了多条以新型环肽为靶向载体的放射性诊断治疗药物。相比于传统的多肽核素偶联药物（对标美国2016年获批的核药Dotadate），新型环肽核素偶联药物信噪比更高，瘤内驻留时间更长，治疗效果更好，且正常组织辐射暴露更低，是针对神经内分泌肿瘤的早期诊断治疗一体化多肽核素偶联药物，可以进行影像指导的精准治疗。日前，与日本国立量子研究中心推进临床研究者发起的临床研究，预计2023年内获得重要临床数据，并与国内多家医院和多肽企业（翰宇、健元）达成合作意向，预计2023年申报IND，具有较强的可转让性与发展成药可能性。
（2）“锍盐关环”多肽载体。面对免疫检查位点抑制剂疗法、获得性免疫细胞疗法等肿瘤免疫治疗策略难以攻克实体瘤的情况下，以肿瘤新抗原为代表的个性化精准免疫治疗，为肿瘤浸润微环境的调控提供了新的机遇。但新抗原肽在细胞表面表达的低丰富和低免疫响应度极大限制了新抗原肽疫苗的临床实施。新型疫苗佐剂和纳米载体的开发是推动肿瘤新抗原疫苗应用的关键。在此背景下，尹丰带领项目组与深圳康泰有限公司共同开发了一款兼容佐剂活性、且仅含有九个氨基酸的“锍盐关环”多肽载体。该新型多肽载体极大增强新抗原肽的穿膜能力、稳定性和免疫激活能力，有效抑制了黑色素瘤、结肠癌等多种肿瘤细胞的增殖、且无显著的生理毒性。同时该条多肽兼备了RNA运载的特性，有匹配多种疫苗类型（mRNA疫苗等）的应用潜能，极具临床转化的可能性。目前该项目已完成了临床前数据整合，正在积极推动临床试验申请。
“目前我们开发的稳定多肽佐剂的免疫机制还处于未知和探索阶段，我希望在深圳湾实验室提供的顶级科研条件中，通过多维组学、AI预测、深入的细胞生物学以及高维成像等技术手段找到突破口。”谈及研究目标，尹丰表示：“我们正在转化的PET成像剂和稳定多肽佐剂，希望能够在2023年完成GMP生产和IND申报。我还有一个小心愿，希望未来开发出全球第一款基于多肽的佐剂，推动3-4个疫苗+新佐剂的临床应用，真正为全球健康产业干点实事。”
人物简介
尹丰，深圳湾实验室北普中心研究员，坪山生物医药研发转化中心生物部和合作部部长，广东省百名博士博后创新人物、广东省科技创新青年拔尖人才、深圳市海外高层次人才、南山区领航人才、北大清华生命科学中心（CLS）杰出博士后。2014年获得北京大学细胞生物学博士学位，先后在iPS（induced pluripotent stem cells）的诱导及分化、Plk1激酶小分子抑制剂的设计与开发、LSD1小分子抑制剂的设计与开发、表观遗传学在肿瘤及肿瘤干细胞发生中的作用等领域进行了深入的研究；2014-2015年间，在新加坡南洋理工大学从事纳米医学的博士后研究；2015年底加入北京大学深圳研究生院特聘研究员李子刚教授的团队，进行新颖稳定多肽的化学生物学和生物医学的应用研究；2019年底加入深圳湾实验室，拓展新颖稳定多肽的生物医学应用；2022年通过正高级工程师职称评审。作为项目负责人先后主持了国家自然科学基金（面上项目和青年项目）、博士后面上基金、广东省面上基金、深圳市自由探索基金等十余项，作为团队核心成员参与了国家重点研发计划等10余项国家以及省市的课题。近五年以第一作者以及通讯作者发表国际学术期刊论文80余篇，发表在Autophagy、Cancer Research、Nano Letter、Chemical Science、Coordination Chemistry Reviews、Journal of Medicinal Chemistry等国际一流学术期刊。并被多个国际知名SCI杂志邀请为审稿人，任Journal of Peptide Science的客座编辑、Chinese Chemical Letters青年编委。
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