近日，深圳湾实验室不对称催化团队使用手性双氮氧-镓(III)配合物（冯催化剂）作为催化剂，靛红作为光氧化还原试剂和偶联试剂，发展了一种新型的硫醚α-C(sp3)-H不对称官能团化方法，该方法是通过单电子转移（SET）机制实现甲硫醚α-C(sp3)-H键活化，具有高度的化学选择性、位点选择性以及立体选择性。
含硫分子具有化学性质多样、生物活性重要和功能不可替代等特点，在医药领域和化学生物学研究领域表现出巨大的价值。例如，含有甲硫基（S-Me）的甲硫氨酸是人体生长和组织修复的必需氨基酸，其相关衍生物已被开发为解毒药或预防慢性肝炎、肝硬化和其他肝脏疾病的药物。从合成含硫分子的角度，相比于传统的C-S构筑方法，对硫醚α-C(sp3)-H直接官能化是实现含硫分子后期修饰，拓展结构多样性的一种简洁高效策略。硫醚的α-C-H具有相对较高的键解离能93 kcal/mol，且硫原子两侧的α-C-H化学性质相似，难于区分，因此同时兼顾反应活性与区域选择性，尤其实现立体选择性转化，这无疑是一项极具挑战性的任务。
近年来，光化学和惰性C-H活化相结合的策略已成功应用于目标分子的合成与转化，具有条件温和、原子经济和环境友好等优势。在该领域中，光诱导的C(sp3)-H键直接官能团化取得了重大进展，包括胺的α-C-H键、苄基和烯丙基C-H官能团化。由于硫醚的α-C-H相对较高的键解离能、对过渡金属催化剂的毒化作用或C-S键易断裂等问题，导致光诱导的硫醚α-C-H 官能化反应研究的成功报道相当局限。2017年，MacMillan团队通过光氧化还原、镍和氢原子转移（HAT）催化相结合，报道了硫醚与烷基溴的选择性α-C(sp3)-H烷基化反应。随后，Alfonzo和Hande提出了光氧化还原和弱碱共催化硫醚的C-H活化方式，其中涉及α-硫烷基自由基的产生。当使用非对称脂肪族硫醚时，合成的各种α-烷基化产物的位点选择性不高（1:1 至 1:2 r.r.）。尽管有上述报道，光诱导硫醚的α-C(sp3)-H官能化的研究到目前仍处于起步阶段：报道的方法仅限于外消旋形式，对新形成的立体中心缺乏有效的立体控制。因此，发展光化学反应实现对α-硫代烷基自由基的立体控制，是对含硫化物立体选择性修饰现有技术的重要补充。
图1. 光化学中硫醚的α-C(sp3)-H直接官能团化
最近，深圳湾实验室不对称催化团队使用手性双氮氧-镓(III)配合物（冯催化剂）作为催化剂，靛红作为光氧化还原试剂和偶联试剂，发展了一种新型的硫醚α-C(sp3)-H不对称官能团化方法，该方法是通过单电子转移（SET）机制实现甲硫醚α-C(sp3)-H键活化，具有高度的化学选择性、位点选择性以及立体选择性（图1）。
该工作中，作者首先通过选择市售的硫代茴香醚和N-Ts靛红作为模型底物优化反应条件来开展研究，并采用优势手性双氮氧催化剂（冯催化剂）应用于α-硫代烷基自由基不对称偶联过程。经过大量的条件筛选，结果表明手性双氮氧-镓(III)催化剂可以实现S-Me的α-C(sp3)-H官能化，获得手性的含硫2-羟吲哚酮产物（85%收率，90% ee）。与此同时，对照实验证实金属镓(III)、手性双氮氧配体、可见光、分子筛和惰性气体气氛对于产物形成和立体选择性控制至关重要。
在确定了最优的反应条件后，作者进行了硫醚的底物拓展研究。如图2所示，各种硫醚能够顺利地进行α-C(sp3)-H不对称官能团化反应，以中等至良好的收率转化为目标产物，同时具有优异的位点选择性和对映选择性。对于苯甲硫醚衍生物，可以发现在芳基不同位置含有多种基团（-F、-Cl、-Br、-I、烯丙基），甚至强吸电子基团（-C=O、Ac、-NO2、-CN），都表现出良好的兼容性（C2-C15）。值得注意的是，在其他易氧化基团（例如-OMe、-Me）存在下，只有甲硫基（-SMe）被选择性地官能团化。精确控制C-H键活化中的区域选择性，特别是在具有性质相似的sp3 C-H键中，是一个巨大的挑战。该体系利用手性双氮氧-镓（III）配合物，对于非对称脂肪族硫醚（C20-C27）含有多个C-H活化位点，仍然呈现出独有的S-Me位点选择性。作者推测这种优越的区域选择性可能源于电子和动力学因素的综合影响，与α-硫代烷基自由基的形成和自由基-自由基偶联步骤有关。与此同时，对烷基硫醚底物中的各种官能团，如酮、酯、烷基氯、甲硅烷基醚、硫氰化物和酰胺，都具有良好的相容性。考虑到硫醚衍生物的药用潜力，该合成方法也应用于一些含硫的药物和天然产物的直接修饰（C28-C30）。
图2. 硫醚及相关药物的底物范围
甲硫氨酸结构在许多生物活性物质和药物中普遍存在，作者成功将该方法应用于含S-Me的氨基酸和多肽的直接后期手性修饰，表现出了优异的区域和立体选择性（图3）。这些初步结果表明有可能将光诱导含硫多肽（或蛋白质）C(sp3)-H官能化方法应用于化学生物学领域的研究。
图3. 含硫氨基酸及多肽后期结构修饰
基于光谱分析、电化学测试、自由基捕获、动力学及Hammett方程等控制实验和表征，作者提出了可能的反应途径。如图4所示，在可见光照射下，激发的手性配合物I*具有高还原电位，通过SET过程得到羟吲哚酮自由基阴离子II和硫自由基阳离子III。接下来，III中的酸性α-C(sp3)-H键发生去质子化过程生成手性羟吲哚酮自由基IV和α-硫甲基自由基V。α-硫代甲基自由基倾向于进攻中间体IV的空间位阻较小的Re面，得到S构型产物C。
图4. 反应途径
总体而言，在温和的可见光条件下，成功实现靛红对硫醚的α-C(sp3)-H官能团化反应，展现出高度化学、位点和立体选择性，以及优异的官能团兼容性。机理研究表明，该体系经历单电子转移（SET）过程，其中靛红发挥了多种关键作用，包括光氧化还原试剂、碱和偶联试剂。使用手性双氮氧-镓(III)配合物作为手性路易斯酸催化剂能够活化靛红衍生物，并精确控制自由基-自由基交叉偶联过程的对映选择性。重要的是，这项工作为含硫氨基酸和多肽的结构修饰提供了一个实用的方法，成功合成传统方法无法获得或难以制备的高附加值产物。
这一成果近日发表在Angewandte Chemie International Edition 上，北京大学—深圳湾实验室联合博士后谭振达博士为该文章的第一作者，深圳湾实验室刘杨斌副研究员等为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22188101，22001177）、深圳湾实验室启动经费（S201100003）、深圳湾实验室重大项目（S211101001-1）和中国博士后科学基金（2020M680189，2021T140006）的资助。
原文信息：
Photoinduced Chemo-, Site- and Stereoselective α‑C(sp3)−H Functionalization of Sulfides
文章来源 | X-Mol
编辑 | 鲍 啦
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