深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队与合作者近期在Nature Communications发表两篇研究论文。一篇为“A distinct class of pan-cancer susceptibility genes revealed by alternative polyadenylation transcriptome-wide association study”开发了一种全新的APA全转录组关联分析方法，识别了一类独特的肿瘤易感基因。另一篇为“Immune-response 3′UTR alternative polyadenylation quantitative trait loci contribute to variation in human complex traits and diseases”，首次报告免疫应答3′非翻译区选择性多聚腺苷酸化(APA)关联遗传位点可以解释人类复杂疾病。这两项研究为我们深入了解非编码区域变异在癌症发生、进展中功能提供了重要线索，也为鉴定复杂疾病风险易感基因提供新的视角。
全球癌症发病率呈逐年上升趋势，遗传因素在癌症的发生发展中起着重要的作用，表明个体之间遗传变异将导致癌症风险及表型的差异。单核苷酸多态性（SNPs）是基因组中分布最广泛的遗传变异。过去二十年来，通过全基因组关联研究（GWAS）已鉴定成千上万与人类癌症风险显著相关的SNPs，深入理解这些癌症风险提供新的重要线索。然而，超过90%的癌症风险变异位点位于人类基因组的非编码区域，识别其目标基因及分子机制存在巨大的挑战。
选择性多聚腺苷化（APA）是基因转录后调控的重要过程。通过利用不用的poly(A)位点，基因能够调节其3'非翻译区(3'UTR)的长度，使其缩短或延长，从而影响的多种顺式调控元件的下游调控，如microRNA或RNA结合蛋白(RBP)。APA可以影响靶基因的翻译、基因产物的定位以及蛋白-蛋白相互作用，而不受mRNA表达水平或剪接的影响。在人类原发性癌症和癌细胞系中经常观察到APA的失调，这表明它可能参与癌症的发病机制。尽管已有研究指出3'UTR相关联的遗传变异与多种复杂疾病有关[1]，但与癌症易感基因相关的APA调控机制在很大程度上是未知的。
近期，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊课题组在Nature Communications 杂志上发表了题为A distinct class of pan-cancer susceptibility genes revealed by an alternative polyadenylation transcriptome-wide association study”的文章，通过全面整合转录组和基因组学数据进行泛癌症APA 全转录组关联性分析（TWAS）[2]，在22种癌症类型中发现了一类独特的APA介导的癌症易感基因。
在这项研究中，作者首次大规模系统的分析了来自基因型组织表达(GTEx)项目[3]的49种组织以及来自癌症基因组图谱(TCGA)[4]的18种肿瘤组织的APA遗传调控图谱（见图1）。基于该图谱开展APA TWAS研究，鉴定出642个可通过APA调节癌症风险的癌症易感基因，其中62.46%与基因表达和可变剪接无关。
图1 研究整体框架图
此外，通过遗传关联分析和实验方法的结合，作者验证了APA介导的与乳腺癌相关的风险基因。具体而言，3'aQTL变异调节了CRLS1基因的3'UTR使用，导致其编码的蛋白质丰度增加，从而增加了乳腺癌的风险（见图2）。还建立了一个具有用户友好界面的公开可用数据库（http://bioinfo.szbl.ac.cn/TCGD/index.php），供相关研究者使用。
图2 CRLS1 3 ' UTR风险变异位点介导的3 ' UTR延长促进癌症进展
在这项研究工作中，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊研究员为该论文的通讯作者，深圳湾实验室分子生理学研究所邓麟研究员和加州大学尔湾分校李蔚教授为共同通讯作者。课题组博士研究生陈慧和博士后王泽扬为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目的支持。
考虑到传统的遗传变异调控研究在识别致病基因方面表现不佳，部分原因是它们通常在异质性细胞类型上进行，限制了对更相关的疾病背景中特定细胞类型的遗传效应的研究。深圳湾实验室李磊特聘研究员近期在Nature Communications 杂志上发表了另一题为Immune-response 3′UTR alternative polyadenylation quantitative trait loci contribute to variation in human complex traits and diseases的研究文章，通过全面分析人类18种基础状态的免疫细胞类型和8种刺激条件下的免疫细胞类型（图3），提出了位于基因3′UTR的选择性多聚腺苷酸化（APA）的遗传变异（3′aQTL）可用来解读新的疾病风险易感位点的理论。该研究鉴定了约60万个与APA相关的常见遗传变异，对应总共9,493个独立的3'aQTLs，首次提供了广泛的刺激响应性3'aQTLs的证据，这些免疫应答3′aQTL可以解释大约33.1%-37.6%的人类复杂疾病和性状变异。总体而言，该项目揭示了APA在多种免疫细胞类型中处于基础状态和刺激状态下的遗传效应，有助于理解位于非编码区域的大部分疾病关联遗传变异的调控机制。
图3 不同免疫细胞类型的3′aQTL图谱
总之，上述这些发现不仅为解读免疫系统在人类疾病中的作用提供了新的线索，还为GWASs风险位点提供了更为深刻的理解。该研究为免疫系统中APA在复杂性疾病发病机制中的关键作用提供了科学依据，为未来的疾病治疗和预防策略奠定了坚实基础。
在这一研究工作中，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊研究员为该论文的第一作者和主要通讯作者，课题组博士后马雪莲博士为论文共同第一作者，美国加州大学尔湾分校李蔚教授为共同通讯作者。该研究全面开展于深圳湾实验室，并受到国家自然科学基金委面上项目和青年项目的支持。
参考文献
1. Li L, Huang K, Gao YP, et al. (2021) An atlas of alternative polyadenylation quantitative trait loci contributing to complex trait and disease heritability. Nature Genetics, 53: 994–1005.
2. Gusev A, Ko A, Shi H, et al. (2016) Integrative approaches for large-scale transcriptome-wide association studies. Nature Genetics, 48(3):245-252.
3. Aguet,F., Anand,S., Ardlie,K.G., et al. (2020) The GTEx consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science, 369: 1318–1330.
4. Cancer Genome Atlas Research, N. et al. (2013) The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nature Genetics, 45:1113-1120.
原文信息：
来源 | 李磊课题组
编辑 | 鲍文旭
责编 | 远 山
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