近日，深圳湾实验室郭腾飞课题组在神经病理领域权威期刊Neurology杂志上发表了一篇题为“Association of β-Amyloid, microglial activation, cortical thickness, and metabolism in older adults without dementia”的研究论文。该工作揭示了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发病早期（健康对照老人，AD临床前期和MCI病人）人群中，血浆β-淀粉样蛋白水平与脑脊液和Aβ PET测量的Aβ病理以及大脑皮层厚度、葡萄糖代谢和小胶质细胞激活之间的关系，为理解AD发病早期Aβ病理、皮层厚度、葡萄糖代谢及小胶质细胞激活之间的关系提供了新的体液生物标记物和影像学证据。课题组助理研究员蔡月博士为论文第一作者，郭腾飞研究员为通讯作者。
通过液相质谱检测法在血浆中检测β-淀粉样蛋白（Plasma β-amyloid），即plasma Aβ42/Aβ40，可能是AD早期筛查的重要手段。血浆中检测的是可溶性的Aβ蛋白片段，它是形成AD大脑皮层中Aβ淀粉样斑块的主要成分。在AD发病过程中，β-淀粉样蛋白在大脑中逐渐聚集形成Aβ斑块，进而诱发神经元损伤和认知功能下降。
郭腾飞课题组前期已经证实了CSF Aβ42/Aβ40异常降低要早于Aβ PET升高[1]，并且初步揭示了plasma Aβ42/Aβ40预测AD大脑神经变性和认知下降中的能力[2]。然而，目前plasma Aβ42/Aβ40、CSF Aβ42/Aβ40和Aβ PET等不同形态的Aβ病理演化的先后顺序并不明确。在该研究中，作者在尚未痴呆的老年人中系统研究了plasma Aβ42/Aβ40、CSF Aβ42/Aβ40和Aβ-PET等不同形态的Aβ病理异常变化的先后顺序以及与小胶质细胞激活标记物、大脑皮层厚度和葡萄糖代谢的关系，这有可能成为AD早期诊断和干预的重要线索。
血浆β-淀粉样蛋白对于临床上AD早期筛查具有重要意义
作者基于plasma Aβ42/Aβ40生物标志物和Aβ-PET，将180名老年人分为Plasma±/PET±组。研究结果显示，血浆Aβ42/ Aβ40水平为阳性但Aβ-PET为阴性的个体（Plasma+/PET-）在Aβ斑块早期沉积脑区（如颞上沟、缘上回和顶上小叶等）比双阴性（Plasma-/PET-）的个体具有更快的Aβ斑块沉积速度，而这部分人群在随访时更有可能转化为Aβ-PET阳性。进一步，作者基于CSF Aβ42/Aβ40和plasma Aβ42/Aβ40生物标志物，将Aβ-PET阴性的人群分为Plasma±/CSF±组。
研究结果发现，Plasma-/CSF+组占比显著低于Plasma+/CSF-组，且Plasma+/CSF-的个体比Plasma-/CSF-的个体在随访时更有可能转化为CSF-Aβ阳性或Aβ-PET阳性。这些结果提示，液相质谱检测法测量的血浆Aβ42/ Aβ40比CSF Aβ42/ Aβ40更早地提示AD发生时的Aβ病理异常，并可以预测未来CSF Aβ42/ Aβ40的下降和Aβ斑块的增多。该研究还阐明了Aβ病理的异常改变可能开始于plasma Aβ42/ Aβ40，然后是CSF Aβ42/ Aβ40，最后为Aβ-PET的演化顺序（图1）。该研究提供了关于血浆β-淀粉样蛋白水平的异常变化与更早期Aβ病理改变之间关系的重要证据，提示血浆Aβ42/ Aβ40可能帮助临床更早地检测Aβ病理的异常变化。
图1. 血浆Aβ42/ Aβ40和Aβ-PET的Aβ病理演化先后顺序（A）在Aβ-PET阴性老年人中，血浆Aβ42/ Aβ40和CSF Aβ42/ Aβ40的Aβ病理演化先后顺序（B）Plasma：血浆；CSF：脑脊液；FBP：18F-florbetapir；COMPOSTE：Aβ斑块聚集典型脑区。
小胶质细胞激活在阿尔茨海默病不同病理阶段的作用不同 小胶质细胞是大脑中的一类神经胶质细胞，主要参与神经炎症和免疫反应。小胶质细胞激活是指这些细胞在面对刺激或病理情况时的反应，包括释放炎症介质、清除异常蛋白质等。在这篇文献中，作者使用CSF sTREM2蛋白水平表征大脑中小胶质细胞激活的程度。研究结果显示，血浆Aβ42/ Aβ40水平为阳性但Aβ-PET为阴性的老年人（Plasma+/PET-）相比Plasma-/PET-老年人没有出现任何形式的tau病理的异常变化，包括血浆和脑脊液中磷酸化tau蛋白（pTau）以及大脑皮层中tau缠结水平，提示Plasma+/PET-处于淀粉样病变的超早期（图2）。在这一阶段，越厚的皮层厚度和越高的葡萄糖代谢预测越多的小胶质细胞激活（图3）。而在血浆Aβ42/ Aβ40水平为阳性但Aβ-PET为阳性的老年人中（Plasma+/PET+），小胶质细胞激活越多，Aβ斑块的纵向增长速率越慢（图4）。这些结果提示，淀粉样病变的早期阶段炎症因子可能是引发小胶质细胞激活的原因之一，而当大脑中产生较多的Aβ斑块后，小胶质细胞激活才发挥抑制Aβ斑块继续增加的作用。
图2. Plasma-/PET-、Plasma+/PET-和Plasma+/PET+组在plasma pTau、CSF pTau以及大脑皮层tau缠结水平上的差异。
图3. CSF sTREM2与皮层厚度以及葡萄糖代谢水平之间的关系。颞上沟、缘上回和顶上小叶脑区的基线皮层厚度与CSF sTREM2纵向变化率之间的关系（A, B, C）；CSF sTREM2的基线水平与颞上沟、缘上回和顶上小叶脑区皮层厚度的纵向变化率之间的关系（D, E, F）；颞上沟、缘上回和顶上小叶脑区的基线葡萄糖代谢水平与CSF sTREM2纵向变化率之间的关系（G, H, I）；CSF sTREM2的基线水平与颞上沟、缘上回和顶上小叶脑区葡萄糖代谢水平的纵向变化率之间的关系（J, K, L）。
图4. CSF sTREM2的基线水平与颞上沟、缘上回和顶上小叶脑区Aβ斑块纵向变化率之间的关系（A）；CSF sTREM2的纵向变化率与颞上沟、缘上回和顶上小叶脑区Aβ斑块纵向变化率之间的关系（B）。
综上，该研究揭示了plasma Aβ42/ Aβ40、CSF Aβ42/ Aβ40和Aβ PET等不同形态的Aβ病理的演化顺序，为理解AD发病早期Aβ病理与大脑皮层厚度、葡萄糖代谢及小胶质细胞激活之间的关系提供了新的影像学和标记物的研究证据。以上研究工作获得了国家自然科学基金，广东省杰出青年基金，深圳市优秀青年基金等各项基金的支持。生物医学工程研究所郭腾飞研究员为论文的通讯作者，课题组助理研究员蔡月博士为论文第一作者。论文第一作者蔡月博士是北京大学博士，深圳湾实验室和清华大学联合培养博士后，出站后转为深圳湾实验室助理研究员；近3年来，以第一作者/共同作者身份在Neurology、Alzheimer's Research & Therapy、Annals of Neurology等AD领域权威期刊发表多篇学术论文。
郭腾飞课题组（课题组网站：http://guotf-lab.szbl.ac.cn/ ）主要针对“AD病理的临床演化规律及早期诊断”的关键科学问题，在深圳湾实验室牵头建立 “大湾区老年脑健康计划” AD社区队列，截止2024年3月，已经完成30余次社区宣讲，3000人次AD早期防护科普， 2000余人问卷调查及初筛，已入组860余人并开展认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容，以社区老人和AD病人为研究对象，使用多模态神经影像（PET/CT和MRI）和生物标记物等技术致力于AD临床演化规律及早期诊断的研究，欢迎优秀的学生和博士后加入团队开展AD相关研究。
参考文献
1. Guo, T., Shaw, L. M., Trojanowski, J. Q., Jagust, W. J. & Landau, S. M. Association of CSF Aβ, amyloid PET, and cognition in cognitively unimpaired elderly adults. Neurology 95, e2075–e2085 (2020).
2. Shi, D. et al. APOE-ε4 modulates the association among plasma Aβ42/Aβ40, vascular diseases, neurodegeneration and cognitive decline in non-demented elderly adults. Transl. Psychiatry 12, 128 (2022).
原文信息：
来源 | 郭腾飞课题组
编辑、责编 | 远 山
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