近日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超课题组和Scripps研究所William E. Balch课题组合作在Nature Communications杂志上发表题为“Tracing Genetic Diversity Captures the Molecular Basis of Misfolding Disease”的研究论文，利用基于高斯过程的机器学习算法，揭示了内质网内分子伴侣GRP94调控蛋白质折叠与功能的分子机制，为治疗因蛋白质错误折叠引发的α-1抗胰蛋白酶缺乏症及相关的遗传性慢性阻塞性肺病带来新的启示。
人群中基因组序列的突变是蛋白质结构和功能进化的基础，为蛋白质在适应复杂的生命环境中探索功能所需的构象可塑性提供必要的序列与结构资源。但与此同时，人群中基因序列的突变也增加了蛋白质错误折叠或毒性聚集的风险从而导致多种系统性或神经退行性疾病。在细胞内，蛋白质序列，结构及功能的关系受到蛋白质稳态网络精确调控。蛋白质稳态网络包括帮助蛋白折叠的分子伴侣/辅助分子伴侣系统、蛋白质降解系统、蛋白质转运系统、以及热休克应激反应 (HSR) 或未折叠蛋白应激反应 (UPR) 等调控蛋白质稳态网络组成的信号转导通路。蛋白质稳态网络各组分如何精确调控细胞内蛋白质序列、结构及功能之间的关系？如何利用蛋白质稳态网络来精准治疗蛋白质错误折叠疾病？这些问题都有待探索和研究。
近日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超课题组和Scripps研究所William E. Balch课题组合作在Nature Communications杂志上发表题为“Tracing Genetic Diversity Captures the Molecular Basis of Misfolding Disease”的研究论文，利用基于高斯过程的机器学习算法，揭示了内质网内分子伴侣GRP94调控蛋白质折叠与功能的分子机制，为治疗因蛋白质错误折叠引发的α-1抗胰蛋白酶缺乏症及相关的遗传性慢性阻塞性肺病带来新的启示。
α-1抗胰蛋白酶 (Alpha-1 Antitrypsin, AAT) 是人体内含量最高的蛋白酶抑制剂，由肝脏合成并分泌至血液中进入循环系统。它主要的生物学功能是抑制肺部中性粒细胞弹性蛋白酶 (Neutrophil elastase, NE)，从而保护肺部组织不被蛋白酶降解。AAT是典型的亚稳态蛋白，人群中的突变会造成该蛋白错误折叠并发生聚集而引发肝炎、肝纤维化和肝癌等肝病症状。同时，AAT的错误折叠会导致肝脏分泌的AAT急剧减少，使得肺部的AAT功能缺失而导致肺气肿和慢性阻塞性肺病。该工作利用人群中AAT不同突变作为该蛋白折叠和功能的探针，并通过该研究团队开发的基于高斯过程的机器学习算法，揭示了每个氨基酸残基参与AAT折叠、聚集或活力发挥的分子机制。他们发现与传统的‘loop-sheet’聚集机制不同，AAT多肽链的N端与C端长程的相互作用与组装对AAT的毒性聚集至关重要。
利用内质网内分子伴侣GRP94的ATPase活力的小分子抑制剂，研究人员首次发现调控GRP94的活力能抑制AAT致病突变体的毒性聚集，增加其功能性单体的分泌，同时促进其抑制弹性蛋白酶的能力。利用基于高斯过程的机器学习算法，他们发现GRP94正是调控了AAT多肽链N端的β-折叠 (s6B) 与C端β-折叠 (s4B-s5B) 的长程相互作用，稳定了它们形成β-折叠片层的组装，从而纠正了AAT致病突变的错误折叠与聚集，并改善了其功能。因此，该工作鉴定了一个新型的药物靶点区域，为治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症及相关的遗传性慢性阻塞性肺病的新药开发奠定了基础。
图：GRP94调控了AAT多肽链N端 (s6B) 与C端 (s4B-s5B) 的长程折叠与组装从而抑制其毒性聚集体的产生，并促进其分泌与功能。
深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超研究员为本文的共同第一作者与共同通讯作者。Scripps研究所William E. Balch 教授为本文共同通讯作者。Scripps博士后赵培为本文第一作者。南京医科大学孙书宏博士及中国科学院生物物理研究所王曦博士也为该研究做出了重要的贡献。
深圳湾实验室王超课题组长期从事细胞内蛋白质稳态相关研究，并针对蛋白质错误折叠疾病进行药物开发。近期做出多项原创成果：1) 研发了新型机器学习算法来揭示人群中蛋白突变体在细胞中各异的致病机制及对不同药物的响应机制以发现新的精准药物靶点（Cell Reports, 2018; Structure, 2022）；2) 阐明了表观遗传及分子伴侣影响蛋白质稳态的新机制以精准治疗罕见的神经退行性疾病（Nat. Commun., 2019; Hum. Mol. Genet., 2020）；3) 利用机器学习算法及蛋白稳态调控的小分子发现治疗遗传性罕见病的新途径（Cell Chemical Biology, 2023; Nat. Commun., 2024）。实验室长期招聘计算生物学、细胞生物学、生物化学、生物物理与分子生物学等方向博士后与博士研究生。感兴趣者可联系麦燕彦老师（maiyanyan@szbl.ac.cn）。
原文信息：
Tracing Genetic Diversity Captures the Molecular Basis of Misfolding Disease
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