王子曦
Zixi WANG
分子生理学研究所
特聘研究员
wangzixi@szbl.ac.cn
Timeline
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2023 至今
深圳湾实验室 特聘研究员
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2016-2023
美国德州大学西南医学中心 博士后/教师
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2013-2016
北京大学 博士后
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2007-2013
北京大学 博士
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2003-2007
河北大学 学士
研究领域
课题组的研究包括脂肪肝和肝癌的治疗，肝脏再生机理和应用，以及肝脏相关的基础生物学问题。方向包括但不局限于：
1. 脂肪肝治疗新靶点的研发；
2. 肝硬化和肝癌的缓解和治疗；
3. 肝脏再生的分子基础；
4. 肝脏的区块化代谢机理；
5. 肝脏非实质细胞在脂肪肝发生和发展中的作用。
成果
深度测序的广泛应用发现正常组织存在许多体细胞突变。在硬化但并未癌变的肝脏样本中同样观察到大量体细胞突变。它们与癌症组织来源的突变相比差异较大，且没有明显的致癌性。在器官水平上，这些体系胞突变并不表现出明显的表型。但在细胞水平上，携带某些突变的细胞会形成大小不一的克隆，说明突变影响了细胞的健康状态，使细胞在特定微环境下比野生型更具有生存优势。目前并不清楚这些突变如何使细胞对环境更具适应性。我们的研究发现：抑制脂肪积累的突变使肝细胞更易增殖，而导致脂肪过度积累的突变使肝细胞更易消亡。我们开发了名为MOSAICS的体内筛选平台。该平台能够在肝脏中引入大量突变，并追踪突变细胞的丰度。我们发现Irs1，Dgat2,Bcl6,Tbx3,Smyd2等基因的突变抑制了脂肪积累，在筛选中得到正向选择，并使携带这些突变的细胞在脂肪肝微环境下发生适应性增殖。其中，Tbx3和Smyd2基因是筛选得到的全新的脂代谢调控基因 ,抑制它们的功能后大大减弱了脂肪肝的发生（Wang，et al. Cell, 2023。见Lan, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023对文章的专门评述）。我们以期在后续的工作中发现更多新颖的脂代谢调控基因。
对于肝癌中反复存在的致癌突变，我们期待寻找特异的方法来杀伤携带特定突变的癌细胞。“合成致死”效应是其中一种治疗策略。其原理是，在一个基因失活的基础上合并了另外一个基因的失活后，细胞致死。对于携带高频ARID1A突变的癌细胞，之前的体外研究发现ARID1B是其合成致死基因。为了在动物模型上验证这一广泛接受的结论，我们构建了肝脏ARID1A/ARID1B双突变的小鼠模型，证明动物水平上双突变具有强烈的致癌性，表明 “合成致死”效应在不同条件下产生不同结果，提示合成致死治疗策略需要在动物水平上充分评估的重要性（Wang，et al. Nature Cancer, 2020）。针对不同的致癌突变，我们期待着后续的工作中找到更多针对性的治疗策略。
荣誉
• 2022 CRI年度方法学进展奖，UTSW
• 2013, 2015 北大-清华生命科学联合中心奖学金
• 2004, 2005, 2006 河北大学优秀学生奖学金
媒体报道
2023 BioArt
https://mp.weixin.qq.com/s/C4RCWA3dJqP-iMVSEMMX2g
2020 UTSW
https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/dna-mutations-cancer.html
2020 BioArt
https://mp.weixin.qq.com/s/JYGCEL2qa17UQP_GcIqmXw
招聘信息
代表论文
1. Wang, Z., Zhu, S., Jia, Y., Wang, Y., Kubota, N., Fujiwara, N., Gordillo, R., Lewis, C., Zhu, M., Sharma, T., Li, L., Zeng, Q., Lin, Y.H., Hsieh, M.H., Gopal, P., Wang, T., Hoare, M., Campbell, P., Hoshida, Y., Zhu, H. Positive selection of somatically mutated clones identifies adaptive pathways in metabolic liver disease. Cell. 186, 1968-1984, (2023) (Highlighted by Lan, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023)
2. Wang, Z. and Zhu, H. Exploiting liver metabolism for tissue-specific cancer targeting. Nature Cancer. 4, 310-311, (2023) (News & Views)
3. Wang, Z., Chen, K., Jia, Y., Chuang, J-C., Sun, X., Lin, Y-H., Celen, C., Li, L., Huang, F., Liu, X., Castrillon, D.H., Wang, T., Zhu, H. Dual ARID1A/ARID1B loss leads to rapid carcinogenesis and disruptive redistribution of BAF complexes. Nature Cancer. 1, 909–922, (2020)
4. Wei, Y., Wang, Y. G., Jia, Y., Li, L., Yoon, J., Zhang, S., Wang, Z., Zhang, Y., Zhu, M., Sharma, T., Lin, Y. H., Hsieh, M. H., Albrecht, J. H., Le, P. T., Rosen, C. J., Wang, T., and Zhu, H. Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes. Science. 371 (2021)
5. Huang, F., Huffman, K., Wang, Z., Wang, X., Li, K., Cai, F., Yang, C., Cai, L., Shih, T. S., Zacharias, L. G., Chung, A. S., Yang, Q., Chalishazar, M. D., Ireland, A. S., Stewart, C. A., Cargill, K. R., Girard, L., Liu, Y., Ni, M., Xu, J., Wu, X., Zhu, H., Drapkin, B. J., Byers, L. A., Oliver, T. G., Gazdar, A., Minna, J., and DeBerardinis, R. Guanosine triphosphate links MYC-dependent metabolic and ribosome programs in small cell lung cancer. JCI. 131, 1-18, (2021)
6. Wang, Z., Liu, Y., Huang, S., and Fang, M. TRAF6 interacts with and ubiquitinates PIK3CA to enhance PI3K activation. FEBS Letters. 592, 1882-1892, (2018) (Co-correspondence)
7. Wang, Z., Dang, T., Liu, T., Chen, S., Li, L., Huang, S., and Fang, M. NEDD4L Protein Catalyzes Ubiquitination of PIK3CA Protein and Regulates PI3K-AKT Signaling. JBC. 291, 17467-17477, (2016)
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https://scholar.google.com/citations?hl=en&user=UeRzONAAAAAJ&view_op=list_works&sortby=pubdate
专利：
1. Hao Zhu, Zixi Wang, Lin Li. Compositions and methods for treating liver diseases with siRNAs targeting Tbx3. Provisional Patent Application Serial No. 63/328,549; Polsinelli Matter No.: 106546-712251.
2. Hao Zhu, Zixi Wang, Lin Li. Compositions and methods for treating liver diseases with siRNAs targeting Smyd2. Provisional Patent Application Serial No. 63/382,920; Polsinelli Ref. No.: 106546-743413.
3. Hao Zhu, Zixi Wang, Lin Li. Compositions and methods for treating liver diseases with siRNAs targeting Gpam. Provisional Patent Application Serial No. 63/328,593; Polsinelli Matter No.: 106546- 735990.
4. Hao Zhu, Zixi Wang, Lin Li. Compositions and methods for treating liver diseases with siRNAs targeting Cideb. Provisional Patent Application Serial No. 63/328,557; Polsinelli Matter No.: 106546-712249.
