2021年10月15日，深圳湾实验室生物医学工程研究所特聘研究员郭腾飞博士以第一作者和独立通讯作者(深圳湾实验室为唯一通讯单位)的身份，联合加州大学伯克利分校Susan Landau博士和William Jagust博士，在国际期刊Alzheimer’s Research & Therapy上在线发表了题为Age, vascular disease, and Alzheimer’s disease pathologies in amyloid negative elderly adults的研究论文[1]。该研究为tau蛋白在Aβ阴性老年人认知下降过程中的作用机制提供了新的线索。
2021年10月15日，深圳湾实验室生物医学工程研究所特聘研究员郭腾飞博士以第一作者和独立通讯作者(深圳湾实验室为唯一通讯单位)的身份，联合加州大学伯克利分校Susan Landau博士和William Jagust博士，在国际期刊Alzheimer’s Research & Therapy上在线发表了题为Age, vascular disease, and Alzheimer’s disease pathologies in amyloid negative elderly adults的研究论文[1]。郭博士在前期的研究中通过脑脊液(CSF) Aβ₄₀矫正CSF p-Tau消除了由于脑脊液产量个体差异造成的CSF p-Tau“假阳性”，证实了CSF p-Tau/Aβ₄₀比值可以提高检测CSF p-Tau的准确度，并发现CSF p-Tau/Aβ₄₀比tau PET能更早地检测到AD相关的tau蛋白异常增加[2]。因此，郭博士团队选用CSF p-Tau/Aβ₄₀ 比值来表征脑脊液中磷酸化tau蛋白浓度，并探究了Aβ阴性认知障碍人群（非AD引起的痴呆）中与脑脊液tau蛋白过度磷酸化相关的参数，分别研究了年龄、性别、CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀、大脑Aβ斑块、脑血管疾病等一系列参数与CSF p-Tau/Aβ₄₀比值的关联。郭博士团队发现在没有Aβ蛋白病理特征时脑血管疾病因素和亚阈Aβ水平都在影响脑脊液tau蛋白的过度磷酸化，为tau蛋白在Aβ阴性老年人认知下降过程中的作用机制提供了新的线索。
本课题研究中从ADNI数据库(http://adni.loni.usc.edu/)中筛选了150名认知正常和53名认知损伤的老年志愿者，他们在基线时CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀和Aβ PET显像均为阴性。研究人员收集并分析了老年志愿者的血管疾病风险因子（身体质量指数BMI、吸烟史、糖尿病史、高血脂以及高血压）， CSF Aβ₄₀，Aβ₄₂和p-Tau浓度，Aβ PET显像扫描(FBP PET和FBB PET)，FDG PET 显像扫描，海马体体积(HCV)，白质高信号(WMH)和认知功能等数据。
图一：参加者的信息示意图
研究人员们发现，男性、高龄、高白质信号和高血压与CSF p-Tau/Aβ40升高密切相关（图二）。同时，他们发现CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀ 比值降低可以前瞻性地预测ΔCSF p-Tau/Aβ₄₀增长，进一步为“Aβ蛋白影响tau蛋白变化”的假说提供了新的证据。除此之外，研究人员们注意到高白质信号和高血压能够前瞻性地预测ΔCSF p-Tau/Aβ₄₀增长，但是和Aβ蛋白没有任何显著关联。这说明了脑血管疾病风险和tau蛋白增长有着独立于Aβ病理机制的紧密关系。在本项研究里，高龄与血管疾病影响因素（高白质信号和高血压）和脑脊液中tau蛋白过度磷酸化有着显著关联。这些发现都说明了在Aβ蛋白水平正常的情况下，年老和脑血管疾病风险因子可以独立影响脑脊液中tau蛋白的增长。
图二：Tau蛋白水平和Aβ、年龄、性别、白质、高血压之间的关系
本项研究意外地发现CSF p-Tau/Aβ₄₀ 升高的非AD痴呆病人表现出了和AD痴呆病人类似的糖代谢受损特征。并且CSF p-Tau/Aβ₄₀升高与大脑皮层糖代谢缺失和海马体萎缩均表现出显著关联。AD痴呆病人的tau蛋白升高通常与脑糖代谢缺失密切相关。本项研究的结果证实了非AD痴呆的tau蛋白升高也会显著影响大脑皮层糖代谢水平，而这种影响模式和AD相似。CSF p-Tau/Aβ₄₀异常升高水平可以预测后续的糖代谢减少，而低于正常水平的海马体萎缩和低糖代谢则可以互相预测（图三）。这些结果表明了脑脊液tau蛋白浓度，糖代谢和海马体体积是互相联系的，证实了tau蛋白增加和神经退行性病变的联系，并表明了即使在没有Aβ蛋白病变情况下，tau蛋白升高也有可能造成跟AD痴呆症状相似的神经退行性病变。
图三：Tau蛋白水平，糖代谢水平和海马体体积的关系
最后，研究人员通过中介分析发现糖代谢水平部分地调控了CSF p-Tau/Aβ₄₀升高和认知功能下降的关联，而海马体萎缩则完全地调控了CSF p-Tau/Aβ₄₀升高和认知功能下降的关联（图四）。研究人员们推断，脑脊液中tau蛋白升高可能是通过糖代谢衰减和海马体萎缩两个方面影响非AD痴呆病人的认知下降。
图四：中介分析
这项研究为深入理解Aβ阴性老年人的tau蛋白病理变化提供了重要参考，证实了在没有Aβ蛋白病变时tau蛋白升高和脑血管疾病风险因素存在显著关联，而这种tau蛋白升高会诱发与AD痴呆类似的糖代谢缺失和脑萎缩，揭示了一种独立于Aβ蛋白诱发神经变性和认知下降的新病理机制，但是这些结论仍需要更多的纵向追踪数据来证实。
研究团队介绍
郭腾飞，深圳湾实验室生物医学工程研究所特聘研究员，课题组组长。2018年4月获得慕尼黑工业大学博士学位，师从PET显像专家德国科学院院士Markus Schwaiger教授；2018.5-2020.11在加州大学伯克利分校William Jagust教授团队完成博士后训练。2020年12月全职加入深圳湾实验室生物医学工程研究所，主要使用PET/MRI分子显像和生物标记物研究阿尔茨海默病的病理特征及演化规律。以第一作者或唯一通讯作者在Alzheimer’s & Dementia、Biological psychiatry、Neurology、Journal of Nuclear Medicine、Alzheimer's Research & Therapy等杂志发表多篇原创学术文章，长期担任Alzheimer’s &Dementia、Nature Communication、Neurobiology of Aging、 Journal of Alzheimer’s disease等杂志审稿人，曾多次受邀参加国际学术会议并做口头汇报。2018年获得国际核医学与分子影像协会“Alavi-Mandell Publication Award”奖, 2020年获得美国Human amyloid imaging年度会议“Young Investigator Travel Scholarship”奖以及阿尔茨海默协会“Young Investigator”荣誉奖。目前担任Medical Physics杂志Associate Editor, 国际阿尔茨海默协会的促进阿尔茨海默症研究和治疗协会(ISTAART)会员, 阿尔茨海默ISTAART协会“Professional Interest Areas (PIAs) to Elevate Early Career Researchers (PEERs)”执行委员会亚洲主管。
团队正在粤港澳大湾区招募老年志愿者开展AD早期诊断和演化规律研究，借助神经认知评分、基因检测、血浆生物标记物定量分析、MRI 显像、Aβ PET 分子显像以及 tau PET 分子显像等高新技术分析帮助老年人全面评估AD风险，做好早期防治工作，实现老年脑健康！
符合以下条件即可报名参与本项目：
年龄在 55至90 岁(55-60 岁的参与者必须满足直系亲属 (父母或兄弟姐妹)有痴呆病史)
初中及以上文化程度，或者拥有良好的工作经历
视觉和听觉正常
身体状况总体良好
有能够作为知情者参与项目的子女或者护工
扫描下方二维码报名：
课题组网站：
郭腾飞课题组 （http://guotf-lab.szbl.ac.cn/）
课题组志愿者招募详情：
志愿者招募 | 基于血浆生物标记物的阿尔茨海默病的病理特征和演化规律研究
参考文献
[1] Guo T, Landau SM, Jagust WJ. Age, vascular disease, and Alzheimer’s disease pathologies in amyloid negative elderly adults. Alzheimers Res Ther 2021;13:174. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00913-5.
[2] Guo T, Korman D, La Joie R, Shaw LM, Trojanowski JQ, Jagust WJ, et al. Normalization of CSF pTau measurement by Aβ40 improves its performance as a biomarker of Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 2020;12:97. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00665-8.
原文信息：
Age, vascular disease, and Alzheimer’s disease pathologies in amyloid negative elderly adults
供稿/配图 | 郭腾飞课题组
编辑 | 鲍 啦
