深圳湾实验室 系统与物理生物学研究所
研究领域：
课题组致力于探索细胞在有丝分裂、黏附和迁移过程中的行为及其分子机制，尤其关注细胞在组织和器官水平上、增殖和癌变过程中所伴随的细胞黏附、细胞迁移结构的巨大变化。
那是汕头一个背山靠海的小村庄：阳光下闪闪发光的甲虫，水面上自由翱翔的海鸥，天空中形状各异的风筝，组成了陈南鹏少年时代的画卷。生活环境的便利，让陈南鹏有了和大自然亲密接触的机会，加上少数几本生物学启蒙读物的影响，他逐渐对各种动物的习性和演化产生浓厚兴趣，也对生命起源等问题着迷。本科阶段，他毫不犹豫地选择了生物学专业，进入暨南大学学习。但是，如何将兴趣与未来的事业结合起来，当时的他并没有一个清晰的概念。
2008年，陈南鹏以专业第一的成绩进入何庆瑜老师的实验室，进行硕士阶段的学习。何庆瑜实验室致力于运用高通量蛋白质组学技术寻找细胞癌变的机制和标记物，承担了不少重大的科技攻关项目。何老师知识渊博，平易近人，鼓励学生自我创新，对于新的、从无到有的课题十分支持。“我想成为何老师那样受人尊敬的学者。”陈南鹏坦言。
在这里，除了开展生物化学和分子细胞生物学的实验训练，课题组每周都会鼓励学生分享前沿文献的内容和阅读心得，这对学生跳出课题组的小圈子，拓展知识面非常有帮助。陈南鹏在完成课题实验之余，开始大量涉猎肿瘤免疫、细胞周期调控和高通量筛选等领域的最新研究，逐渐发展出从文献中提炼科学问题的能力。
为了更深入地学习新的理论和拓展实践，陈南鹏坚定了出国留学的决心。硕士毕业后，他申请到了海德堡大学的博士学习机会，远赴德国求学。“何老师其实很想我留下来继续读博士，但他想到自己从暨大毕业后也是辗转英国、美国等地求学，所以很能感同身受。虽然不舍，但他还是毫无保留地推荐我出国留学。”
01 临危不乱，化险为夷
2012年，陈南鹏来到德国海德堡，加入细胞周期著名学者Elmar Schiebel教授的实验室，研究磷酸酶CDC14在DNA损伤修复中的功能。CDC14是一种进化中高度保守的磷酸酶，在酵母中负责将细胞周期依赖性激酶CDK1的蛋白底物去磷酸化，因此对于有丝分裂是不可或缺的。在哺乳动物细胞中，存在两个酵母CDC14的同源基因，CDC14A和CDC14B，且其功能一直存在争议。2008年发表在Cell 上的一篇文章认为，当人体细胞产生DNA损伤时，CDC14B会从核仁中释放出来,并稳定DNA损伤检查点蛋白Claspin和CDK1抑制蛋白Wee1，从而阻止携带双链断裂DNA的细胞进入有丝分裂。
陈南鹏的博士课题是寻找这个现象背后的分子机制。当时CRISPR技术还没有发明，在细胞系中进行基因编辑仍采用效率较低的重组腺病毒靶向手段，陈南鹏在绝大多数时候都需要给数百个克隆进行换液传代和基因型鉴定，工作量大而且枯燥，然而这并不是最大的困难。在后续的实验中，他发现CDC14B不仅在DNA发生双链断裂时会从核仁中释放出来，在许多其他种类的刺激下也会从核仁中释放，也就是说这个释放过程并没有特异性。另外，和酵母CDC14敲除后细胞就无法分裂的现象不同，在人类细胞中敲除CDC14B对于细胞周期的进行并没有什么影响。课题的两个主要假设都被推翻，意味着一切实验设计和假设都必须推倒重来。这在科研中是很常见的事情，但这时陈南鹏博士阶段的学习已经到了第三年，再重新开始一个新的课题，顺利发表文章并通过答辩，是一个巨大的挑战。
“我相信，生命的每一个基因都一定有它存在的意义。像CDC14这样如此保守的基因，如果没有用，那么真核细胞在几亿年的进化中为什么不丢掉它呢？”“既然之前的假说是错的，那就把人类CDC14当成一个全新发现的基因，从头去研究。”抛弃了以前的假说，陈南鹏似乎挣脱了束缚，反而能够放开手脚去重新审视这个基因的方方面面，包括它蛋白产物的细胞定位和被敲除之后细胞周期以外的表型。他发现，当CDC14A敲除后，细胞虽然可以正常增殖，但是细胞的运动加快了，而且细胞之间的黏附也降低了，不再成簇而是分散开来。“虽然细胞运动和细胞黏附并不是导师Elmar Schiebel教授的研究方向，但向他展示了充分的实验证据后，他逐渐信任我，给了我很大的自由度去探索。”
陈南鹏构建了一个能够精准调控CDC14A活性的细胞系，并结合在何庆瑜老师课题组学到的基于同位素标记的定量蛋白质组学手段，检测到大量的微丝骨架和细胞黏附相关蛋白的磷酸化水平在CDC14A活性改变后也发生了很大的变化。这个发现和他观察到的CDC14A在微丝骨架上的定位很好地解释了为什么CDC14A敲除后细胞运动和粘黏附发生了显著变化，亦即CDC14A是通过调控细胞骨架和黏附蛋白的磷酸化来调节细胞运动和黏附的。这些发现先后发表在BMC genomics 和PNAS（两篇）上。2016年底，陈南鹏顺利通过答辩，并以最高荣誉获得海德堡大学的博士学位。
“在德国只有不到10%的博士生毕业时能获得最高荣誉，在之前的六年中，导师实验室都没有学生拿到，能获得这个荣誉我还挺意外的。”回过头想，除了发表文章外，陈南鹏认为是硕士期间开始的广泛阅读帮助了他。德国的博士答辩中，评委会严格考察知识储备和科研潜力。“即便你是动物学方面的候选人，评委会可能也会问你植物学方面的问题。”陈南鹏说，“大量的专业阅读丰富了我的知识储备。我认为一个合格的博士生除了掌握课题内的知识，对于学科内其他领域的进展也应该有所了解。没有什么知识是绝对无用的，抛开应试的心理，带着兴趣去阅读，不要把自己局限在课题的小圈子里。”
得益于这股“不应试”的劲儿，让陈南鹏在博士后阶段再次从“坑”里一跃而起，化危为机。
02 “刨坑”战士，转危为机
在荷兰阿姆斯特丹的一次细胞生物力学会议上，陈南鹏结识了德国科学院院士Reinhard Fassler教授，他是马克斯普朗克生物化学研究所的负责人，是细胞黏附和整合素生物学的泰斗。在会议上，Fassler教授对陈南鹏的研究印象深刻，两人聊得十分投机。Fassler教授慷慨地分享了他实验室的几个进行中的课题，其中一个课题引起了陈南鹏的兴趣。Fassler实验室在很多年前就发现，如果在小鼠胚胎中把整合素上面的一个磷酸化位点突变，那么出生的小鼠将没有肾脏，很快便会死亡。揭示这个现象背后的机理，关键是找到调控这个磷酸化位点的激酶和磷酸酶。了解到陈南鹏在蛋白磷酸化调控领域的研究，Fassler教授盛情邀请他加入自己的课题组进行博士后研究。
慕尼黑是欧洲最繁华的城市之一，而马克斯普朗克生物化学研究所位于慕尼黑一个叫马丁斯瑞德的偏远郊区。这里和吵闹的市区完全不同，是许多科学家静心研究的学术殿堂。陈南鹏的实验安排得非常紧凑，在这里工作的前两年都没有造访过慕尼黑繁华的市区。但是勤奋的工作并没有带来好的进展，无论是运用灵敏的磷酸化组学技术，还是借助免疫学手段制备的高度特异性磷酸化抗体，陈南鹏都无法在细胞系和小鼠胚胎内发现令人信服的导致肾脏缺失的氨基酸位点的磷酸化证据。或许，整合素磷酸化导致肾脏缺失这一假设从开始就是错的，也许这个位点从来不会被磷酸化？连磷酸化都不存在，那研究催化它的激酶和磷酸酶又有什么意义？
事实上，在陈南鹏接手这个课题之前，实验室已经有几位博士后师兄在这个课题上折戟沉沙了。“可以说，我博士和博士后阶段遇到的两个课题，都是所谓的‘坑’。” 陈南鹏笑言。就这样，在博士后第三年，陈南鹏又被迫重新调整课题，这对于时间本就紧迫的博士后生涯无疑又是一个巨大的挑战。
虽然再一次被迫重新开始，但这也给了陈南鹏一个自由探索的契机。他发现，虽然细胞周期和细胞黏附的研究已经开展了几十年，但这两个领域的交叉研究却很少。实际上，细胞黏附一直在随着细胞的分裂发生着巨大的变化，比如在进入有丝分裂时，细胞会很快降低和外基质的黏附，变成球形。这个变化背后是由什么机制推动的呢？陈南鹏运用熟练掌握的细胞周期同步化手段，发现整合素的激活蛋白kindlin在细胞刚刚进入有丝分裂后就被大幅磷酸化。由于自己在细胞周期领域受过严格的训练，他很快就设计实验确定了催化这一步反应的正是细胞周期激酶CDK1。陈南鹏进一步发现，kindlin在被CDK1磷酸化之后，会诱发自身的泛素化并最终被蛋白酶体降解。这一发现最终发表在Nature Cell Biology 上。
“当你觉得自己掉进坑里了，先不要着急，说不定往下一直挖，会发现它通向星辰大海呢。”陈南鹏感慨道：“Schiebel教授和Fassler教授是真正的科学家，他们相信数据，尊重逻辑，即使实验走向和他们最初设想不一样，只要拿出令人信服的证据，他们还是愿意支持我完成这些自由探索的工作，这才有了这些‘意外’之喜，我很感激他们。”
03 仰望星空，自由探索
离乡10年，陈南鹏从未动摇过回国的想法，他说：“我和太太都是中国人，我们的父母亲友都在国内。”在结束博士后工作后，陈南鹏从网上和同事那里了解到深圳湾实验室，发现这里不仅提供充足的资源和平台支持，学术上还给予科学家极高的自由度，非常适合一直以来“不那么应试”的他。“我可以在这里自由探索，成立一支我自己的队伍，同时与领域内最优秀的科研人才合作，真正aim high。”陈南鹏表示。
2023年，陈南鹏加入深圳湾实验室担任独立课题组长，在科研上踏入一个崭新的阶段。“过去绝大多数时候科学家都是在二维平面上去观察细胞的行为，我希望自己接下来能够从更高的维度，比如从组织和器官水平来分析细胞周期和细胞黏附调控网络对生物整体稳态的影响，探索一些新的通路和机制。”谈及长期目标，陈南鹏表示：“肿瘤之所以无限增殖，原因就是细胞周期运行不受控制，而癌细胞的转移跟细胞运动和黏附也有很强的相关性。不仅细胞周期会影响细胞黏附，细胞黏附其实也会影响细胞周期，我希望能够研究两者之间的互作关系，解释癌细胞无限增殖和转移背后的分子机制，为抗肿瘤药物研发领域贡献一份力量。”
科研之外，陈南鹏喜欢在天台用望远镜观察星空。“宇宙如此广袤，人类如此渺小，前方还有太多的未知等待我们去探索和发现。我希望能够在这里组建一支真正热爱科学的团队，把大家的self-motivation激发出来，去享受科学发现带来的使命感和成就感，为人类的知识储备做一点点贡献。”
课题组长简介
陈南鹏博士，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所特聘研究员。陈南鹏博士于2016年在德国海德堡大学以最高荣誉（Summa cum laude）获得博士学位，此后在马克思普朗克生物化学研究所进行博士后研究， 2023年4月全职加入深圳湾实验室任特聘研究员。课题组的研究兴趣在于细胞周期，细胞黏附和细胞骨架的调控机制，重点关注参与这些生物学过程的关键蛋白的修饰及其功能。近年来的研究成果发表于Nature Cell Biology, PNAS, Science Advances，Journal of Cell Biology 等权威期刊上，并获得过马普生化所Junior Scientist Publication Award，德国基质生物学协会Young Investigator Award（首位获奖华人）等荣誉。
荣誉
• 2022 德国基质生物学会青年研究员奖
• 2022 马克斯普朗克生物化学研究所青年科学家论文奖
• 2016 中国优秀自费留学生奖学金
文字统筹 | 姬 二 鲍 啦
绘画 | 白 白
视频 | 姬 二 鲍 啦
编辑 | 鲍 啦
