近日，深圳湾实验室饶浪团队与中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院杨跃进团队合作，开发了一种新型细胞膜仿生囊泡用于修复心肌缺血/再灌注损伤。该成果已发表在ACS Nano上，标题为“Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion”，并入选同期封面论文。
心肌缺血再灌注（I/R）损伤是心血管疾病中一个重要的挑战，它会导致坏死细胞的积聚并引发炎症反应，从而对心脏造成损伤。在吞噬作用相关的治疗中，巨噬细胞起着至关重要的作用，它们负责吞噬死细胞并防止坏死细胞的积聚。然而，坏死心肌细胞通过上调CD47与巨噬细胞上的跨膜蛋白SIRPα结合，从而逃避被识别和吞噬。以前的研究表明，给予CD47抗体可以增强对受损血管组织的清除，并改善动脉粥样硬化。然而，系统给予CD47抗体可能引起严重的副作用，如贫血和血小板减少。因此，开发一种与CD47抗体一样有效且有更好生物相容性的药物，将吞噬作用相关治疗作为创新策略来应对心血管疾病，具有很大的潜力。考虑到心脏坏死引发的炎症反应可能阻碍巨噬细胞的吞噬活性并促进瘢痕组织形成，越来越多的研究表明，当心梗后炎症反应增强时，重塑和功能障碍会更加严重。因此，降低炎症反应并结合CD47-SIRPα阻断的策略可能成为促进巨噬细胞吞噬的有效方法。
为了解决这一问题，饶浪/杨跃进团队合作，开发出了一种基于基因工程的杂化纳米囊泡（hNVs），它能够有效地清除坏死细胞，抑制炎症反应，从而促进心脏修复。hNVs由三种不同来源的细胞衍生纳米囊泡组成，分别是通过基因编辑过表达高亲和力SIRPα变体的纳米囊泡（SαV-NVs）、人间充质干细胞分泌的外泌体（EXOs）和血小板衍生的纳米囊泡（PLT-NVs）（图1）。其中，SαV-NVs组分能够抑制CD47-SIRPα的相互作用，从而增强巨噬细胞对死亡心肌细胞的吞噬作用；EXOs组分能够减轻炎症反应；PLT-NVs组分能够使hNVs免受免疫系统的攻击，并且有选择性地靶向梗死区域，从而提高治疗效果。
图1 基因编辑的hNVs增强I/R的吞噬作用并减轻炎症
为了验证hNVs系统的有效性，研究团队进行了体外体内实验，分别展示了PLT-NVs 、SαV-NVs和EXOs的研究结果。实验结果表明，在存在PLT-NVs情况下，hNVs更容易富集在受损心脏部位。此外，hNVs在受损心脏中显示出了下调SHP-1作用，证明hNVs阻断了CD47-SIRPα信号通路（归功于SαV-NVs）。在I/R模型小鼠中，检测到经过hNVs处理后，心脏组织和血清中的炎症因子显著下调，证明了hNVs具有与EXOs相似的调节炎症功能。
最后，研究团队研究了静脉注射hNVs对I/R小鼠心功能的恢复情况。实验结果表明，SαV-NVs和EXOs的联合使用表现出了显著的协同作用：心脏组织切片显示经过hNVs处理后疤痕尺寸最小，能够在21天后显著提高左心室射血分数（LVEF），超声心动图显示注射hNVs可有效减轻I/ R诱导的左室(LV)扩张, 并且炎症因子在注射hNVs后也有下调趋势 (图2)。综上所述，hNVs具有缓解心肌炎症，减小梗死面积和改善心脏功能的能力，为I/R后的心脏修复提供了一种简单、安全、有效的策略。
图2 hNVs可增强I/R小鼠的心功能
深圳湾实验室和香港大学联合培养博士生赖嘉琳，中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院博士生潘琦和陈桂浩博士为论文共同第一作者，深圳湾实验室饶浪研究员与北京协和医学院阜外医院杨跃进教授为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市医学研究专项资金、深圳湾实验室概念验证基金等项目支持。
参考文献
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原文信息：
Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion
来源 | 饶浪课题组
编辑 | 鲍文旭
责编 | 远 山
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