深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在神经病理领域权威期刊Annals of Neurology 发表了题为“Microglial reactivity correlates with presynaptic loss independent of β-amyloid and tau”的研究论文。该工作基于深圳湾实验室牵头建立的“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列揭示了脑脊液中小胶质细胞标志物sTREM2与AD病理特征（Aβ、tau）、突触前损伤的关联，首次从临床角度揭示了小胶质细胞TREM2信号表达与突触前损伤的关联，并结合国外ADNI队列完成了独立验证。
突触功能障碍或丢失是阿尔茨海默病（AD）的重要病理特征，与进行性的脑萎缩和认知功能下降密切相关。位于突触前膜的生长相关蛋白43（GAP-43）主要负责调控轴突生长、突触发生和突触可塑性等过程。前期研究证实，GAP-43的mRNA和蛋白水平在AD患者多个脑区显著下调，而在AD患者脑脊液（CSF）中异常升高，是反映突触丢失病理特征的重要标志物。
郭腾飞课题组此前已围绕突触前膜损伤标志物CSF GAP-43开展了一系列的研究工作。2022年8月24日，郭腾飞课题组在神经病理领域权威期刊Annals of Neurology 发表了题为“Association of Presynaptic Loss with Alzheimer's Disease and Cognitive Decline”的研究论文，全面揭示了CSF GAP43在AD不同临床和病理发展阶段的演化规律，以及与Aβ、tau、神经变性、认知下降的关联，证实了tau病理诱导的突触前损伤在AD神经退行性病变和认知功能下降中的重要作用（Lan et al, Annals of Neurology, 2022）。
图1 突触前膜损伤标志物CSF GAP43与Aβ、tau和神经变性的关系示意图
2023年06月11日，郭腾飞课题组在AD领域权威期刊Alzheimer's & Dementia 杂志发表了另一篇题为“Presynaptic membrane protein dysfunction occurs prior to neurodegeneration and predicts faster cognitive decline”的研究论文，利用纵向AD人群队列阐述了CSF GAP-43与神经退行性病变在疾病中的演化顺序，证实了GAP-43相关突触前损伤要早于AD典型神经退行性病变的发生，CSF GAP-43可作为生物标志物用于预测未来认知功能下降和疾病快速进展（Lan et al, Alzheimer's & Dementia, 2023）。此外，郭腾飞团队在另一项研究中还揭示了散发性AD最强风险基因APOE4通过促进Aβ、tau病理进而影响GAP43相关突触前损伤的调控机制，并进一步明确APOE4和CSF GAP43可以协同促进AD典型脑结构萎缩和认知障碍的发展（Lan et al, Neurobiology of Aging, 2023）。
图2 突触前膜损伤标志物CSF GAP43在AD发生发展中的演化轨迹示意图
图3 小胶质细胞激活标志物sTREM2与Aβ、tau和突触前膜损伤标志物CSF GAP43的复杂关系示意图
近期，郭腾飞课题组在前期工作基础上，进一步在Annals of Neurology 杂志发表了题为“Microglial reactivity correlates to presynaptic loss independent of β-amyloid and tau”的论文，利用深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”AD社区队列和国外ADNI数据库，揭示了脑脊液中小胶质细胞标志物sTREM2与Aβ 斑块、CSF p-Tau181、CSF GAP-43之间的关联。这项研究强调了Aβ斑块可能会抑制磷酸化tau蛋白（p-Tau）对于小胶质细胞TREM2信号表达的影响，并首次从人群队列生物标志物角度证实了小胶质细胞TREM2信号在突触前损伤中的关键作用，促进了我们对AD病理特征、小胶质细胞激活和突触前损伤之间关系的理解，对于开发靶向小胶质细胞TREM2的治疗策略以减缓AD进展具有重要的临床意义（Lan et al, Annals of Neurology, 2024）。
综上，郭腾飞课题组系统性的研究工作为解读GAP-43相关突触前损伤在AD发生发展过程中的演化规律，以及与Aβ、tau、小胶质细胞激活、神经退行性病变、认知障碍之间的联系提供了新的线索，对于CSF GAP-43这一指标在临床上的应用具有重要的参考意义。以上研究工作均在深圳湾实验室独立完成，获得了国家自然科学基金，广东省杰出青年基金，深圳市优秀青年基金以及深圳湾实验室等各项基金的支持。生物医学工程研究所郭腾飞研究员为论文的通讯作者，课题组助理研究员兰国钰博士为论文第一作者。兰国钰博士，于2018年在北京大学医学部完成本科学习，2021年在北京大学医学部病理学系获得博士学位，随后加入深圳湾实验室郭腾飞课题组完成博士后训练，2023年12月出站后转为课题组助理研究员；近5年来，以第一作者/共同第一作者身份发表学术论文7篇，获得了国家自然科学基金青年项目、博士后科学基金特别资助（站中），以及2023年度国际阿尔茨海默协会年度会议（AAIC）“Young Investigator Travel Fellowship”。
左：兰国钰博士，右：郭腾飞研究员
郭腾飞课题组（课题组网站：http://guotf-lab.szbl.ac.cn/ ）主要针对“AD病理的临床演化规律及早期诊断”的关键科学问题，在深圳湾实验室牵头建立 “大湾区老年脑健康计划” AD社区队列，截止2024年3月，已经完成30余次社区宣讲， 3000人次AD早期防护科普， 2000余人问卷调查及初筛，已入组800余人并开展认知评估、血液/脑脊液采集、多模态颅脑MRI和PET显像扫描等实验内容，以社区老人和AD病人为研究对象，使用多模态神经影像（PET/CT和MRI）和生物标记物等技术致力于AD的临床演化规律及早期诊断研究，欢迎优秀的学生和博士后加入团队开展AD相关研究。
参考文献
1. Guoyu Lan; Yue Cai; Anqi Li; Zhen Liu; Shaohua Ma; Tengfei Guo; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Association of Presynaptic Loss with Alzheimer's Disease and Cognitive Decline, Annals of Neurology, 2022, 92(6): 1001-1015.
2. Guoyu Lan; Anqi Li; Zhen Liu; Shaohua Ma; Tengfei Guo; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Presynaptic membrane protein dysfunction occurs prior to neurodegeneration and predicts faster cognitive decline, Alzheimer's & Dementia, 2023, 19(6): 2408-2419.
3. Guoyu Lan; Jing Du; Xuhui Chen; Qingyong Wang; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative; Ying Han; Tengfei Guo. Association of APOE-ε4 and GAP-43-related presynaptic loss with β-amyloid, tau, neurodegeneration, and cognitive decline, Neurobiology of Aging, 2023, 132: 209-219.
4. Guoyu Lan; Xuhui Chen; Jie Yang; Pan Sun; Yue Cai; Anqi Li; Yalin Zhu; Zhen Liu; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; Shaohua Ma; Tengfei Guo. Microglial reactivity correlates to presynaptic loss independent of β-amyloid and tau, Annals of Neurology, 2024.
原文信息：
Microglial reactivity correlates with presynaptic loss independent of β-amyloid and tau
来源 | 郭腾飞课题组
编辑 | 鲍文旭
责编 | 远 山
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