肥胖是困扰人们的重大健康问题，但在美食面前“管住嘴”似乎并不容易。不仅如此，人们在经常摄入了这些富含高脂的美食后，往往对它们“一日不见如隔三秋”，下班后寻找一顿炸鸡加啤酒成为日常生活的一部分。如何拒绝高脂，从神经生物学的角度考虑，需要解析高脂对能量摄入相关行为学的影响。
浙江大学王立铭团队长期致力于与“吃”相关的行为学研究，首先在果蝇中建立了觅食行为和进食行为的范式[1, 2]。并且利用这些行为范式筛选出了特异调控觅食行为的饥饿信号——AKH激素(adipokinetic hormone，功能类似哺乳动物的胰高血糖素)，并在果蝇大脑中鉴定了接收这种饥饿信号并输出觅食行为的神经元（AKH受体神经元）[3]。随后重点关注了食物中的营养对这些行为的影响，发现蛋白质食物的缺乏会通过AKHR神经元诱发觅食行为[4]，并且发现果蝇肠道中分布有促进蛋白质进食的神经元末梢[5]。
脂质也是食物中的重要营养，但在高脂食物日益丰富的今天，过度摄入则导致神经行为的紊乱以及代谢疾病的出现。此次发表的文章“High-fat diet enhances starvation-induced hyperactivity via sensitizing hunger-sensing neurons in Drosophila”，首次表明高脂饮食促进果蝇的觅食行为，并揭示了其中的神经分子机制。食物中的饱和脂肪酸（动物性脂肪的主要组分）特异性提高果蝇对饥饿的感知力，表现为活动性明显增强（快速获取食物的保障），找到食物的时间显著缩短，即觅食行为增强。
在本课题中，研究人员发现高脂提高了AKHR神经元的敏感性，这是通过特异性提高饥饿受体AKHR的表达实现的。AKHR的表达量与觅食行为正相关，说明高脂饮食增强了大脑感知饥饿的能力，在较高的能量储备下，仍然输出觅食行为，这有可能造成后续能量的过度摄入和代谢紊乱。
分子机理上，过量摄入高脂食物后，血脂蛋白LTP负责把吸收的脂质分子运送到中枢神经系统，随后LTP和AKHR神经元表面的受体LpR1结合后将脂质送入胞内。这些脂质分子通过抑制AMPK激酶而激活TOR激酶，从而抑制神经元的自噬水平，最终导致AKHR蛋白在神经元表面积累，高浓度的AKHR蛋白增强了细胞对AKH的响应，在饥饿信号并不强的情况下完成神经元的激活和觅食行为的输出。
该研究同时表明，代谢性疾病引发的高血脂也可以通过相同的机制增强觅食行为，提示神经——代谢相互影响成为疾病恶化的重要原因。
深圳湾实验室客座研究员、重庆大学医学院研究员黄锐博士是论文的第一作者和共同通讯作者，黄锐博士之前在王立铭实验室进行了长期的博士后研究，期间发表了一系列研究工作，目前仍有数项研究在进行联合攻关。深圳湾实验室副研究员宋婷婷博士和郭爱克院士课题组的助理研究员苏海峰博士为论文的共同第一作者，这些项目组成员目前正致力于用多组学技术解析特定行为，并绘制这些行为的单细胞转录组图谱，力争全面理解这些神经行为的分子细胞基础，寻求疾病治疗的潜在靶点。
参考文献：
[1] Qi, W., et al., A quantitative feeding assay in adult Drosophila reveals rapid modulation of food ingestion by its nutritional value. Mol Brain, 2015. 8: p. 87.
[2] Yang, Z., et al., Octopamine mediates starvation-induced hyperactivity in adult Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(16): p. 5219-24.
[3] Yu, Y., et al., Regulation of starvation-induced hyperactivity by insulin and glucagon signaling in adult Drosophila. Elife, 2016. 5.
[4] Tian, Y. and L. Wang, Octopamine mediates protein-seeking behavior in mated female Drosophila. Cell Discov, 2018. 4: p. 66.
[5] Yang, Z., et al., A post-ingestive amino acid sensor promotes food consumption in Drosophila. Cell Res, 2018. 28(10): p. 1013-1025.
论文链接：https://elifesciences.org/articles/53103
撰稿 | 黄 锐
编辑 | 鲍 啦
