导 读
深圳湾实验室吴云东课题组（理论计算部分）与合作者，使用手性双氮氧/钪(III)配合物，实现了首例链状简单酮与α-重氮酯的催化不对称同系化反应，以高收率及出色的区域、化学选择性和对映选择性得到一系列含手性α-季碳中心的β-酮酸酯。此外，经过氮氧配体微调，该催化体系也能很好被运用到非对称环状酮的扩环反应中，以良好的对映选择性生成环状β-酮酸酯。同时，经过密度泛函理论计算，提出了简单链酮的反应历程和优势过渡态。这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，前四川大学博士研究生谭飞及深圳湾实验室副研究员蒲茂坪为该文章的共同一作。
重氮化合物与醛或酮的同系化反应是最直接、高效延长碳链或扩环的途径之一，常被用于生物活性分子和复杂天然产物合成中。目前普遍认为该反应是由重氮碳对羰基碳的亲核加成所引发，紧接着经历1,2-基团迁移同时释放出氮气而生成最终产物。Lewis酸在该类反应中表现出优异的催化性能，其不对称催化的醛与重氮化合物同系化反应在过去十年得到了广泛研究的迅速的发展。相比之下，酮的不对称催化研究则主要集中在环状酮和活化酮，对于链状简单酮，如苯乙酮及其衍生物，分子间不对称催化同系化反应存在较大挑战，有待突破：
（1）链状简单酮与α-重氮酯的加成历程反应活性低，反应难以引发；
（2）由于反应的加成引发为可逆过程且中间体易于旋转，存在复杂的化学及区域选择性；
（3）同时识别链状简单酮及α-重氮酯的前手性面较为困难，而这也将决定反应的区域及对映选择性。
基于上述现状并结合前期工作和对反应机理的深入理解， 作者猜测选取合适的手性Lewis酸催化剂能达到活化简单链酮的目的，在能识别酮及α-重氮酯的前手性面的同时也能限制中间体的旋转，从而控制反应的化学、区域及对映选择性。为此，作者考察了一系列稀土金属/手性双氮氧配合物，发现了三氟甲磺酸钪(III)/手性双氮氧配合物能催化简单链酮及非对称环酮与α-重氮酯的不对称同系化反应，高选择性合成了一系列含手性季碳中心的链状及环状β-酮酸酯（图1）。
图1. 三氟甲磺酸钪（III）/手性双氮氧配合物催化的酮与α-重氮酯的不对称同系化反应
简单链酮体系条件优化
首先，作者选用苯乙酮1a和α-苄基重氮甲酯2a为模板底物，对链状酮体系进行了条件优化。通过对配体金属考察，发现只有三氟甲磺酸钪/手性双氮氧配合物才能有效促进该同系化反应的发生，在不加氮氧配体或使用双噁唑啉、联萘酚配体时，反应无法顺利进行。同时，缩短氮氧配体的碳链有利于加快反应速率，提高反应收率。其中，两个碳连接的雷米普利衍生的均三异丙基苯胺氮氧配体能给出相对最优结果。
图2. 反应中所用手性配体
DFT模拟计算
为了更好地理解该反应的机理，作者进行了密度泛函理论计算。发现尽管前期工作有成功得到并解析过钪（III）与该类手性双氮氧及水分子配位形成的配合物单晶（图3），但将配位的水分子替换成苯乙酮时形成的配合物能量更低、更稳定（详见支撑文献）。同时，当手性配合物在识别苯乙酮前手性面（Re及Si面）时存在较低的能量差（0.8 kcal/mol）,因此在后续计算中将这两种配位模式都考虑了进去（图3）。此外，作者通过计算也排除了α-重氮酯的酯基与钪（III）配位可能性（详见支撑文献）。
图3. 苯乙酮与钪（III）/氮氧配合物的两种配位模式
基于上述两种苯乙酮配位模型（Add及Add′），作者进一步展开模拟计算。α-重氮酯对这两种模型的配合物亲核加成，经过过渡态TS1形成了一系列中间体（图4）。随后，中间体的碳-氮键断裂（TS2），释放出氮气的同时烷基发生迁移，从而生成最终产物，而这一历程也是该反应的速率决定步骤。这也与苯乙酮苯环上不同电性取代基对反应结果影响相一致，尽管吸电子取代基会增强酮羰基亲电性使得加成过程更容易，但也会导致相应中间体更不稳定，从而整体上并不能加速反应进行。主要产物3a是由过渡态TS2ʀ转化而来，该过渡态中即将离去的氮气与迁移基团甲基处于反式共平面，氮气离去的同时，甲基发生迁移，为协同历程。同时，α-重氮酯的酯基及重氮基团与氮氧配体芳基间的位阻排斥作用得以避免。而芳基迁移产物4a则是由过渡态TS2ᴘₕᴿ转化而来，该过渡态中即将离去的氮气朝向金属/氮氧配合物，同时α-重氮酯的酯基及重氮基团与氮氧配体芳基间存在位阻排斥作用（能垒比TS2ʀ高2.6 kcal/mol）。对于次要异构体产物3a′，它是通过α-重氮酯与Add′的加成，由过渡态TS2S转化而来。
图4. 生成3a（R），4a（R）及3a′（S-3a）的反应历程及过渡态模拟计算
本文实现了分子间苯乙酮及苯并环丁烯酮衍生物与α-烷基重氮酯的催化不对称同系化反应，在温和条件下，以高对映选择性构建了一系列含手性α-季碳中心的链状及环状β-酮酸酯。三氟甲磺酸钪/手性双氮氧配合物能很好地活化苯乙酮及苯并环丁烯酮衍生物，为反应提供特殊的空间立体环境，从而控制了反应的选择性。同时，通过DFT理论计算对反应的机理进行了探究。
内容来源 | 研之成理、吴云东课题组
编辑 | 鲍 啦
