新冠病毒（SARS-CoV-2）与2003年的冠状病毒（SARS-CoV）的感染机制有诸多异同：棘突S蛋白与人类受体蛋白ACE2的结合均是病毒感染人体的第一个关键步骤，多项最新研究表明SARS-CoV-2较SARS-CoV对ACE2结合力增强数十倍；另一方面，许多针对SARS-CoV的中和抗体却无法结合SARS-CoV-2。因此，全面阐释SARS-CoV-2与SARS-CoV识别机制的差别对于监控新冠病毒的传播、设计快速检测手段及特异抗体均具有重大指导意义。
（左）SARS-CoV-2与ACE2结合的晶体结构（右）SARS-CoV-2与80R结合的模型
在该项研究中，研究人员首先比对了SARS-CoV-2与SARS-CoV残基序列和结构，发现多个残基突变改变了棘突蛋白结合界面的静电分布，进而影响与ACE2的相互作用。尤其是从Val404到K417的突变，可以使SARS-CoV-2与ACE2表面的D30形成盐桥（图2）。
ACE2（左），SARS-CoV-2（中）以及SARS-CoV（右）结合区域的蛋白表面电荷分布
通过分子动力学模拟研究蛋白质微秒尺度的动态结构变化，研究人员发现在与ACE2结合界面的三个作用区域，SARS-CoV-2呈现与SARS-CoV相似的构象，但一系列突变使SARS-CoV-2与ACE2间可以形成更紧致的疏水堆积和氢键网络。自由能微扰计算进一步证实这些关键突变增强了蛋白结合力。与此对应，在与SARS中和抗体80R的结合中，疏水堆积和盐桥作用的缺失则是SARS-CoV-2无法识别80R的根本原因。
SARS-CoV-2（上）与SARS-CoV（下）在与ACE2三个结合区域的异同与关键突变对结合能的影响
该项研究全景展示了SARS-CoV-2结合ACE2的动态细节，尤其强调了长久被忽视的疏水堆积在蛋白-蛋白识别中的关键作用。该机制为理解新冠病毒更强的传染性提供了分子基础，也为进一步的疾病防控和药物设计提供了重要参考。
本文第一作者是系统与物理生物学所王英杰副研究员，第一单位和通讯单位均是深圳湾实验室。该研究得到了刘梅怡博士的协助和深圳湾实验室计算平台的技术支持，以及国家自然基金委员会和深圳市科技创新委员会的资金资助。
论文标题：Enhanced receptor binding of SARS-CoV-2 through networks of hydrogen-bonding and hydrophobic interactions
论文原文：https://www.pnas.org/content/early/2020/06/04/2008209117.short
撰稿 | 王英杰
编辑 | 鲍 啦、远 山
