含硫手性中心在生物活性分子及药物骨架中至关重要，目前所有FDA批准的药物中，约有20％是有机含硫化合物，2012年最畅销的10种药物均至少含有1个硫原子。在有机合成方法学中，硫叶立德的重排反应可高效构建两根新的化学键，因而逐渐成为领域内的研究热点。硫叶立德[2,3]-重排主要有两种策略，一是锍盐的去质子化，另一是亲电金属卡宾与亲核硫试剂反应。在近二十年中，后者一直是研究的侧重点，这得益于其有可能发展为催化的转化历程，但该策略一定程度上受制于卡宾前体化合物，目前酯基、酮羰基稳定的重氮化合物有广泛的应用研究，而醛基稳定的重氮化合物因易爆属性而致使相关研究甚少。这便使得醛类化合物α-位点的卡宾属性研究，及高效的串联双官能团化修饰，仍具较大挑战性。
黄湧/陈杰安课题组致力于发展“卡宾等价体”反应策略，于2015年设想α-碘代亚胺可作为“Donor-Accepter卡宾等价体”，并以此介导相关手性片段的高效合成。基于这一思路，课题组发展了经由α-碘代亚胺的首个不对称[2+1]环化反应，成功实现[3.1.0]桥环化合物的不对称构建（Nat. Commun. 2015, 6, 10041）。近日，研究团队进一步拓展卡宾等价体的应用，填补金属卡宾物种在硫叶立德不对称重排环化反应中的空白，设计经由α-碘代亚胺的锍烯胺中间体（sulfonium enamine），发展了“胺+磷酸”协同催化的硫叶立德重排，高效构建一系列手性硫环衍生物，成果在线发表于《德国应用化学》，题为“Enantioselective intramolecular [2,3]-sigmatropic rearrangement of aldehydes via a sulfonium enamine intermediate”（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, DOI: 10.1002/anie.202010234）。
“卡宾等价体”的不对称硫叶立德重排
通过催化体系反应变量的系统研究，研究小组发现单一的手性胺催化剂，如Macmillan催化剂、Jørgensen催化剂并无法实现反应的对映选择性控制，单一的手性磷酸亦无法有效控制重排历程的对映选择性。当以环己二胺与磷酸作为协同催化体系，间硝基苯甲酸或三氟乙酸作为添加剂，可以顺利实现硫叶立德重排反应的对映选择性。进一步研究表明，手性二胺的两个氮原子均发挥至关重要的作用。
硫叶立德不对称重排的条件筛选
基于优化的反应条件，研究小组对催化机制的普适性进行考察。烯丙基上各个位点的取代官能团均可较好兼容，获得相应的对映选择性重排产物；需要指出的是，该方法对于α-取代醛可很好地导向目标重排产物，但无法实现其对映选择性；反应可兼容δ-位点的取代基，可顺利获得对应的手性产物；该方法还可兼容炔基和联烯底物，可构建含联烯和双烯的手性含硫化合物。
硫叶立德不对称重排反应的底物普适性
此外，研究小组对反应的机制进行阐释：首先，分离了可能的反应中间体，α-碘代醛，并使用消旋的α-碘代醛为底物，在标准条件下可以90% ee值获得目标重排产物，说明手性胺和磷酸的协同催化体系可以很好地识别反应中间体，实现高效的面选择性控制，导向最后的不对称重排产物。进一步控制实验表明，产物的手性主要由手性胺催化剂控制，而手性磷酸更多的是增加反应中间体“sulfonium intermediate”的位阻。
以上工作由香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导，由博士后黎黎，博士研究生陈保利共同完成，依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，得到了国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会的资助。
课题组简介：
黄湧 资深研究员
Email: yonghuang@szbl.ac.cn
研究方向：
基于仿生质子迁移调控的药物合成研究，围绕仿生质子迁移的时空调控开展突破性研究，推动药物仿生催化合成的发展。研究团队提出了质子迁移催化的新概念，发展了高度选择性的质子迁移试剂，建立了普适的手性控制新策略，为重要药物片段及骨架的末期修饰提供了新的研究思路和重要技术手段。
成果：
1. 研究质子迁移催化 (proton-shuttling catalysis，即质子的空间调控 ) 新策略，实现一系列高度不对称反应，进而设计多位点催化中间体参与选择性质子化 (multi-site catalytic species，即质子的时间调控 )，解锁一系列未知的化学反应。
2. 于 Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., 等期刊发表论文 60 余篇。
3. 出版专著：N-Heterocyclic Carbenes in Organocatalysis: N-Heterocyclic Carbenes as Brønsted Base Catalysts, WileyVCH, Weinheim, 2019, p. 261-286。
4. 授权专利 2 项，申请专利 14 项。5. 主持国家级、省市级自然科学基金等多个课题。
荣誉：
• 2018 国家杰出青年科学基金获得者
• 2014 Org. Lett. 年度杰出作者奖
• 2014 罗氏中国青年学者奖
• 2014 拜耳学者奖
陈杰安 副研究员
Email: chenja@szbl.ac.cn
研究方向：
从事有机小分子介导的新颖合成方法学及协同催化机制研究，围绕氮杂环卡宾（N-Heterocyclic carbene）以及有机小分子光敏剂（Photosensitizer） 两类催化体系，探究成键新模式及仿生催化新机制，同时进行创新药物研究。
成果：
1. 于Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., 等期刊发表论文20 余篇。
2. 出版专著：N-Heterocyclic Carbenes in Organocatalysis: N-Heterocyclic Carbenes as Brønsted Base Catalysts, Wiley- VCH, Weinheim, 2019, p. 261-286.
3. 授权专利1 项，申请专利10 项。
4. 主持国家级、省市级自然科学基金等多个课题。
荣誉：
• 深圳市自然科学奖一等奖，第三完成人
• 深圳市后备级人才
论文标题：Enantioselective intramolecular [2,3]-sigmatropicrearrangement of aldehydes via a sulfonium enamine intermediate
论文全文：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202010234
DOI：https://doi.org/10.1002/anie.202006075
黄湧课题组主页：http://www.huangresearch.org/
撰稿 | 陈杰安 黎 黎
编辑 | 鲍 啦、远 山
