2024年4月17日，加州大学圣地亚哥分校助理教授、研究员陈栩受邀参加深圳湾实验室系统与物理生物学研究所系列讲座，作题为“Lipid Metabolism and Neurodegeneration”的学术报告。报告由系统与物理生物学研究所特聘研究员王超主持。
神经退行性疾病与大脑的代谢改变密切相关，然而，这些代谢变化发生的具体原因和方式，以及它们是否对疾病的病理生理学产生影响，至今仍难以捉摸。在患有阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病人的脑内，会发生从葡萄糖代谢到脂质代谢的显著性转变，并伴有脂滴(Lipid droplets，LD) 的病理性积累。脂滴是一种呈球状的细胞器，也称为脂质体或油体。与其他细胞器不同，脂滴的表面是单层的磷脂膜。脂滴是具有多种细胞功能的复杂细胞器。除了在能量代谢中发挥作用外，脂滴也是细胞内和细胞间脂肪酸运输的重要节点，还在多种细胞事件中发挥作用，如蛋白质降解、隔离转录因子和染色质成分，以及为某些核受体生成脂质配体。脂滴代谢发生异常，则与溶酶体缺陷和炎症的发生密切相关。
在本次报告中，陈栩研究员利用AD小鼠模型Tau P301S (PS19)着重讨论了Tau蛋白病变小鼠的大脑中的脂质代谢。研究人员首先通过转录组测序分析发现在AD小鼠和衰老小鼠大脑的小神经胶质细胞中与脂滴相关的基因的表达量显著上调，初步确定了脂滴水平的病理性增加与AD的相关性；为了进一步探究在衰老和AD小鼠的大脑中发生脂滴的增加（Lipid droplet accumulating microglia，LDAM）的原因，陈栩研究员联手石玲燕（加州大学圣地亚哥分校助理教授）及其团队通过受激拉曼散射(Stimulated Raman Scattering，SRS)显微镜并结合重水（D₂O）标记，对Tau蛋白病变的小鼠大脑、果蝇、人诱导多能干细胞（iPSCs）分化的神经元，以及小胶质细胞进行原位标记，发现了脂滴水平的显著增加。通过体外试验，他们证明了不饱和脂质从Tau蛋白病变的神经元向小胶质细胞转移，会引发脂滴(LD)积累、炎症反应，并且损害吞噬功能。此外，团队还利用细胞、果蝇及小鼠模型，探究了神经元AMP激活蛋白激酶（AMPK）通过自主和非自主的方式在脂滴代谢调控中至关重要的作用，及其对体内的神经病理学变化的影响。
生酮饮食是一种高脂、低碳水化合物的饮食方式，使得体内产生较多的酮体，这些酮体可以作为大脑的能量来源，对大脑能量代谢存在潜在的影响。阿尔茨海默病患者的大脑往往难以有效利用葡萄糖，而酮体提供了一种替代的能量来源，可能有助于改善脑细胞的能量利用效率。但是生酮饮食在AD患者中的作用还缺乏充分的科学证据。因此，接下来，陈栩研究员还对酮体（Ketone Body）补充在缓解Tau蛋白病变和脂滴积累方面的治疗潜力进行了初步探究。
总体而言，陈栩研究员的研究强调了脂质代谢在Tau介导的神经退行性疾病中的关键作用，提供了以脂质病理生理学为靶点的相关证据，为阿尔茨海默病（AD）和其他Tau蛋白病变治疗开辟了道路。
报告人简介
陈栩博士对科学和艺术都有着极大的热情。她发现生物学，尤其是神经系统，融合了这两者的美。陈栩博士本科毕业于北京大学生命科学学院，在威斯康星大学麦迪逊分校获得了博士学位。研究生毕业后，她决定进行阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的研究。她旨在使用跨学科的方法从独特的角度理解这种疾病，并发掘新的治疗途径。陈栩博士在加利福尼亚大学旧金山分校格拉德斯通研究所开始了她的博士后研究员（Postdoctoral Fellow）生涯。2020年，陈栩博士成为加利福尼亚大学圣地亚哥分校神经科学系的助理教授。她已经为该领域做出了不少贡献，并因此获得了包括2010年美国遗传学会颁发的De Lill Nasser专业发展奖、2016年阿尔茨海默病协会颁发的阿尔茨海默病研究杰出奖等多个著名奖项。2016年，陈栩博士获得了美国国立卫生研究院独立发展道路奖（K99/R00），并在2022年获得了国家老年病研究所颁发的Stephen I. Katz早期研究者研究项目资助。
撰稿 | 系物所
编辑、责编 | 远 山
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