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央视纪录片《大脑深处》探访深圳湾实验室解密睡眠与记忆

2023.02.16

央视纪录频道CCTV-9团队围绕“中国脑计划”几大研究方向,结合最新科研成果、邀请顶级专家参与节目,策划以“脑认知”为主题的6集纪录片《大脑深处》,  在第四集《最强大脑》中,深圳湾实验室神经疾病研究所所长甘文标介绍了学习后睡眠对于大脑神经元突触的调节机制。



从古至今,对于大脑这个神秘的人体器官,人类一直没有停止探索的脚步,早在19世纪,医生通过研究死者的颅骨物理特征,发展出“颅相学”的理论,20世纪之后,随着各项科学技术的发展,人们对脑的认识逐渐深入。从2013年起,美国、欧洲、日本分别启动了大型“脑科学”计划,面向世界科技前沿,我国对基础研究的支持也在不断加强,从十三五规划到十四五规划,脑科学都被列为重点前沿科技项目。

深圳湾实验室神经疾病研究所甘文标课题组长期致力于探索大脑的突触可塑性和病理机制的研究, 在国际上首次研发出了经颅双光子活体显微成像技术,该技术能够长时程、活体观察动物大脑神经元及其突触的结构和电活动变化。基于该技术,甘文标课题组在学习记忆和睡眠功能等领域做了一系列开创性工作。央视CCTV-9《大脑深处》团队探访深圳湾实验室甘文标课题组并介绍了他们“睡眠与记忆”相关研究工作。


首次颅内活体成像

人们曾无数次地仰望漫天星辰,但对大脑内的浩瀚宇宙却难窥真容。自从19世纪卡哈尔通过高尔基染色法绘制出神经元的样子,谢灵顿提出“突触”的概念,在随后的上百年时间里,人们都是在体外静态观察神经元,未能在活体动物大脑中直接观察到神经元突触是如何变化的。2002年,清华大学激光物理学出身,之后在神经生物学领域深耕的甘文标利用黄色荧光蛋白转基因小鼠和双光子显微镜研发出经颅双光子活体显微成像技术,为神秘的大脑活动打开“天窗”,首次让在活体动物上长期精准观察神经细胞的连接变化成为可能。

甘文标开发的非侵入性成像技术允许在皮层表面对神经元进行亚细胞结构与功能成像,这让他能观察到一些从未见过的活体动物大脑神经突触动态变化规律,成为大脑活体可塑性研究的前沿探索者。

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(小鼠经颅双光子活体成像示例图。a,成像区域血管图; b,成像二维投射图; c-d,同一树突上树突棘和丝状伪足的多次延时成像。)

“这就像是你终于拿到了大脑这本‘书’,可以直接打开来看了”,甘文标说。对于他来说,这本“书”仅仅只是一切的开始。

他观看的第一部颅内“纪录片”是表达黄色荧光蛋白(YFP)的转基因小鼠视觉皮层第5层锥体神经元的突触后结构--树突棘。这个神经元树突上长度仅0.5~1.0微米的“小东西”,参与95%以上兴奋性突触的组成,是接受其他细胞信号输入的“通讯员”,树突棘的大小、形状和密度在很大程度上反映了脑内突触的数量与状态。


发现长期记忆的结构基础

从上个世纪开始,科学家就在寻找记忆在大脑中的物理定位。卡尔·拉什利是最早的“追踪者”之一,通过破坏大脑皮层的不同区域,他发现记忆并不集中在任何一个脑区而是分散在各处,人脑并不像计算机存储一样有固定的记忆区域。在癫痫病人H.M.被切除内侧颞叶和海马体后,科学家意外发现大脑中和短时记忆相关的区域。伴随着癫痫症状消失的还有H.M.的短时记忆,他不记得刚刚发生的事情,他的记忆永远定格在了过去。 至此一个重要的科学问题拉开了序幕:人类的长期记忆是如何形成的?

1941年,冯德培发现了神经肌肉突触的有趣现象,叫做“高频后强化”现象,这是国际上第一个突触可塑性的发现,在后续近半个世纪的科学探索下,神经科学们推断,记忆存储在处理事件相关的环路内的大量突触中,突触的可塑性是存储长期记忆的基础。

科学家进一步发现,突触的可塑性与树突棘的形态紧密相关,树突棘的形状可以控制突触电流传递的效率。

那么,在大脑神经从发育到成熟的过程中,树突棘是如何动态变化的?基于自主研发的经颅双光子活体显微成像技术甘文标通过观察不同年龄段小鼠几小时、数周乃至数月树突棘变化的规律发现,小鼠大脑树突棘大部分保持稳定,出现少部分新生和消亡。 首次证明了大脑皮层大部分树突棘能稳定存在于整个生命过程中,并能作为长期信息存储的结构基础。(Nature 2002)

“这是我开始独立研究的第一项工作成果” ,甘文标说,这个发现超乎了他之前的期待,在此之前科学界普遍认为树突棘在大脑内的变化是很大的, 这是第一次找到证据,证明大脑的连接大部分是非常稳定的,并且可以一直存在下去”。


开辟学习记忆与睡眠新领域

人生的图景由记忆的丝线编织,可以说记忆构成了现在的我们。记忆是怎样保存的?大脑如何在保存原有记忆的基础上整合新的信息?新旧信息如何融合以达到平衡,并长期保存下去?

这些是甘文标和他的神经学同行们所感兴趣的科学命题。“这些是大脑最核心的一些问题”,甘文标说,科学探索最终会回归到对人自身的研究,对大脑运作机制的探索无疑是非常复杂与神秘的。

为了解开这些命题的谜底,在随后的20多年,甘文标持续性地开展深入研究,取得了多项阶段性的进展。

在大脑处于清醒状态下,甘文标团队发现学习和新的感觉经历能选择性引起一小部分树突棘形成和消失,这些变化最终能长久地保持下去。 树突棘数目的变化程度与行为成绩的提高程度呈强烈正相关。(Nature 2009)

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(小鼠运动学习和新感觉经历促进树突棘增长(a),且新增并存留的树突棘数目与学习成绩显著相关(b))

进一步研究揭示,睡眠对记忆或许发挥着更为重要的作用。

为了研究睡眠对记忆的影响,甘文标团队,让两组小鼠分别学习旋转棒运动,其中一组小鼠学习后正常睡眠,另一组小鼠学习同样的时间但不准睡觉。利用活体双光子成像技术观察小鼠学习和睡眠前后的大脑运动皮层,发现有睡眠的小鼠会长出更多的新突触,学习能力较强,而睡眠被剥夺的小鼠基本没有新突触生长,学习能力相对较弱。

睡眠被剥夺的影响是如此之强,即使对睡眠剥夺组小鼠进行更多更久的技能训练,也仍然比睡眠组小鼠长的新突触要少。 (Science,2014)

“这项成果对小孩子学习特别重要。 如果你不停地学习,甚至牺牲睡眠来学习,那是不行的,因为大脑神经元不会有新突触形成,你根本记不住。”睡,是为了更好地学,不是浪费时间,甘文标如是说。

但不同阶段的睡眠对记忆的影响发挥着不同的作用。人的睡眠阶段大致可以分为两种,一种是非快速眼动睡眠(NonREM),包括浅眠到慢波睡眠等深眠的过程,另一种是快速眼动睡眠(REM),做梦常发生在这个阶段。

在慢波睡眠过程中,大脑像电影重放一样,原来学习时活跃的那些细胞会重新活跃起来,促进长出新的突触。

2017年,甘文标团队快速眼动睡眠相关的研究成果引起媒体和大众的广泛关注。在学习过程中会产生很多新的突触,但并不是所有这些新突触都可以保存下来,太多的突触会占用大脑大量的内存,而我们的大脑像电脑一样有一定容量,并不能无限地往里面塞东西。

快速眼动睡眠恰巧可以处理这个问题。在此阶段,大脑会快速处理掉一部分并不重要的新突触让大脑腾出空间来学习其他东西,与此同时它还会巧妙地加强和保存一部分比较重要的新突触。如此一来,大脑便通过快速眼动睡眠有效地解决了学习中要选择性消除并保存一部分新突触的问题。(Nat Neurosci 2017)

“这些工作阐明了在发育和学习过程中突触链接的可塑性和保存机制,同时也说明突触可塑性和稳定性之间的平衡对学习和记忆存储尤为重要” ,甘文标说。


聚焦大脑疾病的研究

科学的本质是发现真理,在研究中探索科学原理,在实践中寻找并解决科学问题。 以疾病问题为导向的研究是科学探索的重要价值所在, 预防和治疗疾病有时并不需要我们对所有问题都有答案。“这就像修理一辆汽车,更重要的是理解故障的原因,并不用了解汽车所有零件的运作原理”,甘文标说。

基于过去在大脑认知方向的基础研究积累,甘文标还聚焦在大脑重大疾病机理的探索上。

早在2000年初,甘文标就关注了表现出认知障碍和记忆缺失的重大脑神经类疾病——阿尔茨海默症(AD)。甘文标对AD模型中的突触病理机制进行了探究,并且 首次提供证据显示纤维状淀粉样蛋白沉积与大面积的神经连接破坏紧密相关。(Nat Neurosci 2004)

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(小鼠大脑神经树突和轴突结构异常(a-f)明显聚集在β纤维状淀粉样蛋白沉积附近15μm(g-h)之内。)

在异常长时间的树突钙瞬变后,树突棘表现出活性和大小的降低,这可能是AD发病机制中的早期树突和突触缺陷的原因。

一百多年前,卡哈尔用染色剂描绘出大脑复杂、美丽、精确的“内部工作原理图”。如今在无数神经科学家的接力棒下,这张原理图已经越发地精细化、立体化、动态化。

甘文标说,“到目前为止我们探索出的真相还不到10%” 卡哈尔把神经细胞形容为谜一般的灵魂蝴蝶,什么时候他们振动翅膀揭示出精神世界的神秘面纱,还有待更多科学家的努力。



文字统筹 | 鍮 鍮

编辑 | 鲍啦

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*甘文标课题组乔倩博士对本文内容亦有贡献