3月11日，应深圳湾实验室邀请，2012年诺贝尔化学奖得主、斯坦福大学分子与细胞生理学系Brian Kobilka教授做客第三十期深圳湾实验室红树林论坛，带来“The role of protein dynamics in G protein coupled receptor signaling”的主题报告。
G-蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜蛋白超家族，参与视觉、嗅觉、味觉、神经传递、内分泌和免疫应答等生理功能，在细胞信号转导中有着关键作用。Brian Kobilka教授长期致力于解析GPCR激活的结构基础，并希望利用这些结构解释GPCR激活过程。在本次报告中，Kobilka教授总结了GPCR领域最新的研究进展以及仍需深入研究的未知领域。
GPCR家族成员数目庞大，其中A类GPCR是研究最多的。Kobilka教授利用X-光衍射技术获得A类GPCR相对稳定状态的构象，这些构象揭示了结合口袋的微小变化和跨膜结构域的显著变化，尤其是第六跨膜螺旋。随着冷冻电镜技术的发展，Kobilka教授团队的工作解析了GPCR在无核苷酸状态下的动态结构，这可能对于理解GPCR与G蛋白的耦合特异性至关重要。Kobilka教授指出，尽管已经获得了多种GPCR构象，但对其选择性耦合特定G蛋白的机制仍然不清楚。G蛋白可能与GPCR的中间状态相互作用，导致耦合特异性。通过单分子光谱学技术，研究者们观察到了TM6的内移关闭以及GPCR与G蛋白之间仍存在的啮合关系，这可能正是耦合特异性的基础。
Kobilka教授发现B类GPCR（如胰高血糖素受体）激活过程缓慢且复杂，TM6的外移幅度大，且GDP释放速度慢。这表明B族受体可能进化得更难激活，但能保持更长时间的活跃状态，这可能与它们在生理环境中的特定功能有关。
Kobilka教授还发现具有独特的“捕蝇草”结构的C类GPCR（如谷氨酸受体），其激活机制更为复杂。结合小分子后，捕蝇草结构关闭，跨膜结构域相互接触，阻止TM6向外运动，形成中心跨膜二聚体。这种复杂的激活机制的生理意义尚待阐明。
除了与经典G蛋白的偶联外,许多GPCR还能激活其他信号通路，如β-arrestin等。Kobilka教授指出，通过解析不同GPCR家族激活的结构基础，理解每种通路的激活及其选择性耦合的机制，将帮助我们更好地认识其调控机制，为疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略，开发具有特异性和更佳治疗效果的靶向药物。
报告期间，Kobilka教授与参会人员进行了热烈的学术讨论和交流，分享了自己对于GPCR领域的理解和展望，并积极解答参会人员提出的疑惑，让大家受益匪浅。本次报告由深圳湾实验室系统与物理研究所特聘研究员吴超主持。本次报告及后续的深入交流为将来进一步合作提供了广泛的基础。
报告结束后，Kobilka教授参加了由研究生部组织的午餐会，与实验室的数十位研究生共同进餐，交流心得。期间，同学们向Kobilka教授提出了在科研及生活中遇到的各类问题，Kobilka教授耐心倾听，并给出了宝贵的建议和解答。他分享了自己的科研经历和心得，强调了创新意识和团队合作在科研过程中的重要性，鼓励同学们要保持对科学的热爱和好奇心，勇于面对挑战。
Brian Kobilka
Brian Kobilka教授于1977年从明尼苏达大学杜卢斯分校获得生物学和化学双学士学位，1981年从耶鲁大学医学院获得博士学位，1984年在圣路易斯华盛顿大学医学院巴恩斯医院完成内科住院医生培训。1984年至1989年间，他在杜克大学Robert Lefkowitz实验室担任博士后研究员。于1990年加入斯坦福大学医学分子与细胞生理学系。
Kobilka实验室的研究重点是GPCR的结构和作用机制。在20世纪80年代，Brian Kobilka取得了重大突破，他成功地鉴定了控制肾上腺素受体结构的基因。Brian Kobilka与Robert Lefkowitz的共同研究中，发现了这种受体与眼睛中感光受体之间的相似性。他们的研究进一步揭示了一个庞大的受体家族GPCR，这些受体在形态和功能上具有相似性。GPCR家族的发现对于现代药物研发具有深远的影响，目前市面上约有一半的药物是通过作用于GPCR来发挥效果的。他的研究成果对于理解生物体对环境的感知与响应有着重要的贡献。
他是美国国家科学院院士、美国国家医学院院士和美国艺术与科学院院士。Brian Kobilka与Robert Lefkowitz因在GPCRs领域的突出贡献被授予2012年诺贝尔化学奖。
撰稿 | 系物所 吴超、科研部 陈晓玲、研究生部
编辑 | 鲍文旭
责编 | 远 山
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